【免疫治疗专题】CSCO指南2022与免疫治疗

从去年年底到今年2月，我们的免疫治疗专题为大家介绍了四种主要的免疫治疗标志物：MSI、MMR、PD-L1和TMB，相关传送门见下文。今年4月24日，2022年最新版《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》（简称CSCO指南）发布，肿瘤免疫治疗又向前迈进一大步。

【免疫治疗专题】生物标志物--微卫星不稳定性MSI

【免疫治疗专题】生物标志物--错配修复MMR

【免疫治疗专题】生物标志物--PD-L1

【免疫治疗专题】生物标志物--TMB

1891年，骨肉瘤外科医生威廉·布拉德利·科利（William Bradley Coley）开始了第一免疫疗法的系统研究，开启了肿瘤免疫学的曙光。2018 年 10 月 1 日，北京时间 17 时 30 分许， 美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James P Alison）和日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo）因为在肿瘤免疫领域做出的贡献，荣获 2018 年诺贝尔生理学或医学奖，将百年来的肿瘤免疫治疗的热度推向顶峰。

肿瘤免疫学和癌症（免疫）治疗的历史

近二十年免疫治疗药物蓬勃发展，获批药物也连绵不绝，特别是免疫检查点抑制剂。指南的更新将免疫治疗的价值传递到普罗大众，但仍有一些知识没有普及，故本文将介绍一些若干公众关心的免疫治疗相关话题：

1 // CSCO指南推荐的靶向治疗的适应症有哪些？

指南更新涉及11个免疫检查点抑制剂（ICI），包括18个癌症类型，41种适应症；新增MSI-H/dMMR、TMB-H实体瘤治疗推荐。改动较多的癌种为肺癌、食道癌、胃癌、肝癌、复发及难治性淋巴瘤。本次更新中，免疫联合治疗策略更加丰富，此外免疫治疗方案前移也提示临床对免疫治疗的认可。

中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂临床应用指南2022

2 // 与靶向药相比，免疫药有何不同? —— 一个“射手”，一个“辅助”

靶向药：单枪匹马，识别后进攻；免疫药：T细胞，我是你的眼

■ 作用机制

靶向药物是针对的是癌细胞上特定的靶点，比如某个特定的基因突变。典型代表是分子量较小，可同时作用于细胞内外的小分子化合物，如：针对白血病的甲磺酸伊马替尼（Bcr-Abl 基因突变）和针对肺癌的吉非替尼（EGFR 基因突变），或者分子量较大，一般作用于细胞外的大分子抗体类药物，如：贝伐珠单抗、西妥昔单抗等。

免疫药物作用原理不是直接杀伤癌细胞，而是激活机体的免疫系间接杀伤肿瘤，如目前上市的 PD1 /PD-L1 /CTLA4 抑制剂。

■ 副作用

靶向药物针对的一般是对肿瘤生长非常重要的蛋白，可以说是癌细胞生长的重要食粮。靶向药物通过抑制这些蛋白活性，从而达到「饿死」癌细胞的目的。但由于种种原因，药物也会「饿死」一些正常细胞，产生副作用。比如肺癌 EGFR 靶向药物吉非替尼，对表皮细胞有副作用，使用后会有明显的皮疹。

免疫药物也有副作用，不是毫无风险的。被激活的免疫细胞除了能攻击癌细胞，也能攻击自身的正常细胞，这会产生暂时的「自免疫疾病」，如皮疹、肠炎、腹泻、肝损伤等。

■ 起效速度

靶向药物因为直接针对性杀死癌细胞，起效往往比较快。如果有效，通常几个星期，甚至几天起效。比如，吉非替尼平均起效时间是 6 个星期，患者通常服药第一次去医院复查，就会知道是否有效了。

免疫药物反应要慢得多，也要复杂得多。有患者用 PD-1 抑制剂超过 1 年，停止后复查癌症却消失了，这种现象叫假进展。主要原因是免疫药物起效后，会引发大量免疫细胞进入肿瘤组织，和恶势力斗争。如何区分假进展和真进展，对于换药决定非常重要。

Examples of new patterns of response and progression with immunotherapy.

■ 受益时间

靶向药物有效率高起效快，能迅速缓解肿瘤带来的症状，提高患者的生活质量，一定时期内能显著提高存活率。

免疫药物目前有效率在 10%～20%，使用前一般会做基因检测。较长的时间周期，才会有响应，但很多响应的患者会长期受益，这就是所谓的生存曲线「拖尾现象」：小部分患者会长期存活，甚至被治愈。

■ 标志物不同

靶向药物标志物多为单独某些基因的变异，如基因水平上EGFR，BRAF的肿瘤驱动基因变异。但是免疫治疗的标志物通常为蛋白水平的变化（如：PD-L1的表达）或者功能上的改变（如：dMMR/或MSI-H，TMB-H）。

■ 总结

靶向治疗，免疫治疗，以及放疗化疗，都是杀伤肿瘤的有效手段，临床上也经常联用。患者若有使用靶向药物或者免疫药物的需求需做基因检测，以了解自身各项标志物情况用于指导用药，也是精准医疗环境下医保报销的凭证。

3 // 国内能够买到哪些免疫药呢？

截至目前国内外共有19款靶向 PD-1、PD-L1 和 CTLA-4的单抗药物获批。涉及11个癌种，44个适应症，其中9款是PD-1单抗，4款是PD-L1单抗。

13款PD-1/PD-L1产品NMPA获批，其中4个进口，9个国产。国产9款PD-1/PD-L1 产品中7款PD-1，2款PD-L1产品。下表盘点了NMPA获批的PD-1/L1和CTLA-4的适应症。其中，百济神州替雷利珠单抗、恒瑞卡瑞利珠单抗，和默沙东的帕博利珠单抗均领先于其他PD-1/PD-L1药物，都有8项适应症获批。

https://www.nmpa.gov.cn/

4 // 如何判断是否适合免疫治疗呢？

免疫治疗是否获益，需要基因检测提供依据。

参考文献

1. Tumor Immunology and Tumor Evolution: Intertwined Histories. Immunity. 2020; 52(1): 55-81.

2. 中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂临床应用指南2022.

3. Integrin-Mediated Delivery of Drugs and Nucleic Acids for Anti-Angiogenic Cancer Therapy: Current Landscape and Remaining Challenges. Bioengineering (Basel). 2018; 5(4): 76.

4. A guide to cancer immunotherapy: from T cell basic science to clinical practice. Nat Rev Immunol. 2020; 20(11): 651-668.

5. Hyperprogression under Immunotherapy. Int J Mol Sci. 2019; 20(11): 2674.

6. https://www.nmpa.gov.cn/