肠道菌群或是自闭症发病与治疗的关键环节

近年来，肠道菌群在疾病发生及治疗中的重要性正为研究者所认可。

早期研究发现，孤独症患者与正常个体的肠道菌群存在显著差异，这种差异在孤独症的小鼠模型中同样存在。

动物模型证实了菌群通过“微生物－脑－肠”轴对大脑神经发育和生理行为产生重要影响，为基于肠道菌群移植改善孤独症研究奠定了理论基础。

更进一步的微生物组及代谢组学研究指出，特定的肠道菌群及其代谢产物是引发孤独症行为学异常的关键。

这一系列研究都提示，肠道菌群及其代谢产物或是影响孤独症发病和治疗的关键环节之一

01

移植孤独症患者的肠道菌群，诱发小鼠孤独症行为产生

2019年，来自加州理工学院的Saris K. Mazmanian实验室在《Cell》杂志上发表论文。

文章证实移植了孤独症患者来源的肠道菌群后，无菌小鼠及其后代会出现孤独症的核心行为学表型，还会导致小鼠大脑中自闭症相关基因的可变剪接出现异常。

微生物组及代谢组学分析指出：

1.经移植后，孤独症小鼠和正常小鼠的肠道菌群存在明显差异。

2.正常小鼠中卵形拟杆菌（Bacteroides ovatus）和粪副拟杆菌（Parabacteroides merdae）有明显富集；而自闭症小鼠中毛螺菌科的菌种（Lachnospiraceae）明显多于正常小鼠。卵形拟杆菌和粪副拟杆菌与重复性行为的减少及社交行为的增加呈正相关，而毛螺菌科的菌种则恰好相反。

3.肠道菌群改变导致孤独症小鼠大脑中基因可变剪接异常，表型与自闭症患者高度吻合，发生异常可变剪接的基因大多在神经元中高表达，且有52种基因是导致自闭症的重要候选基因。

4. 多种肠道／血液代谢产物与小鼠行为异常存在相关性，如GABA能受体激动剂5-氨基戊酸（5AV）、牛磺酸、甘氨酸受体激动剂3AIBA、类黄酮、三羟基异黄酮、大豆甙元等。

02

肠道菌群的代谢产物诱导孤独症行为发生

2021年，Dumas等人在《Microbiome》上发表研究声明，肠道菌群代谢物“对甲酚”可诱导小鼠孤独样行为。“对甲酚”对中枢神经有毒害作用，严重时可致死。

该研究中得出以下结论：

1. 小鼠接触“对甲酚”4周后，表现出社会行为缺陷、刻板印象和持续性行为。

2. 将“对甲酚”处理小鼠的肠道菌群移植给无菌小鼠，无菌小鼠的肠道菌群组成发生不良变化，同时小鼠出现孤独样行为改变。

3. 把健康小鼠肠道菌群移植到孤独症小鼠体内时，发现孤独症小鼠重新恢复社交互动、多巴胺神经元兴奋性和粪便中“对甲酚”的水平改变。

4. 人类肠道菌群中至少有55种细菌可以产生“对甲酚”，包括双歧杆菌科、肠杆菌科、Coriobacteriae、类杆菌科、梭杆菌科、乳酸杆菌科和梭状芽孢杆菌科等。

5.对甲酚对艰难梭状芽孢杆菌具有选择性生长优势，这可能是导致自闭症患者中梭状芽孢杆菌属成员数量过多的原因之一。

03

肠道菌群移植可缓解小鼠孤独样行为

2020年，Nayeon Goo等人在《Life Science》上发表了一项研究，评估了肠道菌群移植（Fecal microbiota transplantation，FMT）对小鼠孤独样行为的影响。

实验结果显示：

1. 对孤独样行为小鼠进行FMT，发现小鼠的短期记忆或工作记忆缺陷得到改善，物体识别记忆缺陷得到恢复，社交能力和社交新奇偏好得到改善。

2. FMT对小鼠大脑中细胞因子水平产生影响，可降低大脑皮层和海马体中促炎细胞因子（TNFα）的表达水平。

3. 粪便的高通量16S rRNA基因测序显示孤独样行为小鼠和野生型小鼠之间肠道菌群的组成存在显著差异。在这些差异中，A. muciniphila 菌显著减少，这在孤独症（ASD）儿童的粪便中也有类似的观察。因此，A. muciniphila 菌的相对丰度较低可能是揭示ASD患者胃肠道健康状况的重要标志。

4. A. muciniphila 菌对各种疾病都有积极影响，包括炎症性肠病、肥胖、代谢紊乱甚至癌症。FMT可将小鼠肠道内的A. muciniphila 菌恢复到正常水平，这可能与认知功能障碍和社会新奇偏好行为缺陷的改善有关。

小结

这些动物实验在早期肠道菌群与孤独症存在相关性的基础上，进一步证实了肠道菌群与孤独症的发病及行为学异常之间存在直接的因果关系。

相关机制及后续的治疗研究指出，FMT会改变肠道菌群及其代谢产物的产生，进而影响神经系统和孤独症样行为的改善。

这些研究提示我们，分析肠道菌群，关注菌群与疾病的相互作用，或将为孤独症的机制探索和治疗提供了新的方向和维度。

参考文献：1:Sharon G, Cruz NJ, Kang DW, Gandal MJ, Wang B, Kim YM, Zink EM, Casey CP,Taylor BC, Lane CJ, Bramer LM, Isern NG, Hoyt DW, Noecker C, Sweredoski MJ,Moradian A, Borenstein E, Jansson JK, Knight R, Metz TO, Lois C, Geschwind DH,Krajmalnik-Brown R, Mazmanian SK. Human Gut Microbiota from Autism Spectrum Disorder Promote Behavioral Symptoms in Mice. Cell. 2019 May 30;177(6):1600-1618.2:Bermudez-Martin P, Becker JAJ, Caramello N, Fernandez SP, Costa-Campos R,Canaguier J, Barbosa S, Martinez-Gili L, Myridakis A, Dumas ME, Bruneau A,Cherbuy C, Langella P, Callebert J, Launay JM, Chabry J, Barik J, Le Merrer J,Glaichenhaus N, Davidovic L. The microbial metabolite p-Cresol induces autistic like behaviors in mice by remodeling the gut microbiota. Microbiome. 2021 July8;9(1):157.

3:Goo N, Bae HJ, Park K, Kim J, Jeong Y, Cai M, Cho K, Jung SY, Kim DH, Ryu JH.The effect of fecal microbiota transplantation on autistic-like behaviors in Fmr1 KO mice. Life Science. 2020 Dec 1;262:118497.