光动力疗法与肿瘤研究 | MedChemExpress

光动力疗法是指光敏剂进入机体后用特定波长的光照射癌变部位，当组织中的光敏剂吸收光照后发生光化学反应产生诱导癌变细胞死亡的活性氧从而达到治疗效果。其中光敏剂的性质是决定光动力疗效的主要因素。今天就给大家探一探光动力疗法的机制以及重要角色 (光敏剂) 的分类。

第一种类型：当光敏剂吸收光照后会转变成三重激发态 3PS*，之后与相邻的光敏分子1PS 之间发生氢原子转移或电子转移形成离子自由基 (PS−•, PS+•)；离子自由基 (PS−•, PS+•) 通过一系列反应最后形成羟基自由基 (OH•)，羟基自由基能够干扰核酸、脂肪酸和氨基酸的生物学功能从而诱导病变细胞死亡。

第二种类型：能量直接从三重激发态 3PS* 转移到基态分子氧 (3O2)，3O2 吸收能量转变为单线态氧 (1O2)。单线态氧能够氧化具有生物活性的大分子，诱导靶组织产生氧化应激反应，从而诱导病变细胞死亡。

在 PDT 的治疗过程中，Type I 型和 Type II 型过程是同时发生的，具体是哪一类型反应起主导作用，取决于光敏剂的化学结构、光敏剂的用量、光敏剂对细胞的定位、光的波长、肿瘤细胞差异以及组织中的含氧量等。

图 1. 三重激发态光敏剂的反应类型[1]

目前光敏剂主要分为卟啉类和非卟啉类。卟啉类光敏剂主要包括血卟啉衍生物 (HpD)、维替泊芬 (Verteporfin)、二氢卟吩衍生物 (Temoporfin)、5-aminophenolvalic acid (ALA) 及其衍生物和金属酞菁衍生物；非卟啉类光敏剂是近几年被科研人员所关注主要包括吩噻嗪衍生物、吩噁嗪衍生物和 BODIPY 衍生物。

卟啉类光敏剂

卟吩姆钠 (Porfimer sodium) 又称光敏素 II (Photofrin) 其是血卟啉衍生物 (HpD) 中第一个光敏药物，其在 1993 年在加拿大批准用作治疗膀胱癌；1995 年在美国批准用作治疗食管癌；1998 年批准用作治疗肺癌；2003 年用作治疗食管癌。

图 1. 卟啉类光敏剂[1]

维替泊芬 (Verteporfin) 属于苯并卟啉单酸衍生物，最大吸收波长为 689 nm。其水解得到两对具有相同活性的同分异构体。维替泊芬含有四个组分的苯并卟吩单酸衍生物，主要治疗继发于年龄相关性黄斑变性和脉络膜新生血管疾病。虽其穿透组织能力度是 Photofrin® 的两倍，但水溶性较差，影响注射。

替莫泊芬 (Temoporfin) 属于二氢卟吩类药物，最大吸收波长在 652 nm。其由 Biolitec Pharma 公司开发，在 2001 年 10 月在欧洲批准上市，主要用于治疗头颈肿瘤、乳腺癌、食管癌、胆管癌等。金属酞菁衍生物是一类具有 18 个电子的大共轭体系化合物，目前 AlPcS4, Photosens ，在俄罗斯主要治疗皮肤癌和乳腺癌。但由于化学成分的限制，Photosens 并没有在国际上获得批准；美国凯斯西储大学和克利夫兰大学医院的爱尔兰癌症研究中心联合开发的硅酞菁衍生物 (Silicon Phthalocyanine, Pc4) 已经进行临床 I 期试验；我国福州大学研制出的福大赛因 (Suftalan zinc, Photocyanine)，福大赛因已经在 2016 年完成I期临床研究，正在筹备启动 II 期临床研究。

非卟啉类光敏剂

吩噻嗪衍生物是一类具有独特的非平面三环骨架结构光敏剂，该结构赋予了其摩尔消光系数较高，水溶性较好以及结构易修饰等特点。目前有众多研究者报道该类化合物具有较好的光动力疗效。

有研究者报道了亚甲基蓝 (MB) 具有良好的光动力抗皮肤孢子丝菌作用。通过向病人注射 1% MB，30 分钟后进行光照 2 小时，每周 2 次，进行 6 次治疗后结果如图四 (b)，并 1 年后随访，没有出现复发情况。

图 2. a：革兰氏染色：“雪茄体”；b：萨博罗琼脂：“盐和胡椒”菌落；c：右臂皮肤孢子丝菌病结节；d：在六次 MB-PDT 治疗后的结果[4]。

研究者报道了一种新型吡啶嵌入吩噻嗪染料 (compound 5)，其单线态氧产率是亚甲基蓝 (MB) 的 40 倍左右。在治疗 HT29 癌细胞具有显著的光疗指数 (PI=53.8)，且对正常细胞基本无毒副作用，是一类具有潜在前景的光敏药物。

图 3. a：PBS 组、化合物 5 单独治疗组和化合物 5-PDT 治疗组治疗前后的图像；b：不同时间段肿瘤相对体积；数据表示为平均值 ± 标准差 (n=5)；c：器官的 hematoxylin 和伊红 (H&E) 染色[5]。

吩噁嗪衍生物与吩噻嗪结构相似，近年来许多研究表明，将对母体进行结构修饰，能够使其具有良好的光学性能和生物学性能。

研究者报道了 5 种新型吩噁嗪衍生物。研究发现，该 5 个化合物最大吸收长均在 650  nm。生物测试表明，PS1 和 PS4 对 4T1 癌细胞和 NIH-3T3 具有显著的光动力效果，且在黑暗条件下，对细胞基本无毒性，可作为值得推广的新型抗癌光敏剂。

BODIPY 具有良好的共轭体系且结构易修饰，目前科研人员主要从 meso-位、meso-位氮原子、卤素原子以及其他基团引入合成 BODIPY 衍生物，提高其光学性能和 ROS 的生成，最终提高光动力抗肿瘤效果。

如有研究人员设计合成出三种 BODIPY 衍生物，将其封装在cRGD纳米胶束中 (cRGD-Br2BDP NP、cRGD-NMe2Br2BDP NP、cRGD-NEt2Br2BDP NP) 形成三种纳米探针。实验结果表明，cRGD-NEt2Br2BDP NP暗毒性小，光毒性强，且可以靶向U87MG荷瘤细胞，并被生理酸性pH激活产生荧光，能够实时、原位地反映治疗效果。

图 4. PDT 疗效的现场实时自我监测

a：cRGD-NEt2Br2BDP NP 对 U87MG 荷瘤小鼠皮下 PDT 和治疗监测。注射后 8h，对左侧小鼠的肿瘤进行 808 nm 照射；b：含或不含 PDT 的 U87MG 皮下荷瘤小鼠的时间依赖性 T/N 组织比率；c：经 PDT 或未经 PDT 治疗的小鼠的 肿瘤组织的 H&E 染色图像[7]。

总结：光动力疗法不仅可用于抗肿瘤，也可以应用于细胞成像以及荧光探针。但是目前已上市的光敏剂数目有限，远不能推动 PDT 在生物医学的发展，因此需要设计开发更多光敏剂来推动其发展，为人类创造价值。

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参考文献

1. Sobotta L, Skupin-Mrugalska P, Piskorz J, et al. Porphyrinoid photosensitizers mediated photodynamic inactivation against bacteria [J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2019, 175: 72-106.

2. Gao Y H, Li M Y, Sajjad F, et al. Synthesis and pharmacological evaluation of chlorin derivatives for photodynamic therapy of cholangiocarcinoma [J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2020, 189: 112049-112062.

3. J. C. Kennedy and R. H. Pottier. Endogenous protoporphyrin IX, a clinically useful photosensitizer for photodynamic therapy [J]. Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology, 1992, 14: 275-292.

4. AJ García-Malinis, Beamonte A M, Sopena L T, et al. Cutaneous sporotrichosis treated with methylene blue-daylight photodynamic therapy [J]. Journal of the European Academy of Dermatology & Venereology Jeadv, 2017.

5. Xiao Q C, Lin H, Wu J, et al. Pyridine-embedded phenothiazinium dyes as

lysosome-targeted photosensitizers for highly efficient photodynamic antitumor therapy [J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2020, 63(9): 4896-4907.

6. Zhang J, Wellington T, Victor M, et al. Synthesis and Evaluation of New Potential Benzo[a]phenoxazinium Photosensitizers for Anticancer Photodynamic Therapy [J]. Molecules, 2018, 23(6):1436-1448.

7. Su M, Yan X, Guo X, et al. A pH-activatable and aniline-substituted photosensitizer for near-infrared cancer theranostics [J]. Chemistry Science, 2015, 10(6): 5969-5977.