重症血浆置换技术进展

在这篇叙述性综述中，我们讨论重症患者治疗性血浆置换 (TPE) 的相关问题。对于许多情况，最佳适应症、设备类型、频率、持续时间、置换液类型和停止TPE 的标准。TPE 是一种潜在的挽救生命但也是具有不良事件和并发症风险的侵入性手术，需要经验丰富的团队密切监测。在重症医学科(ICU) 中，TPE 的适应症可分为（1）绝对的、公认的、循证的，TPE 被认为是一线治疗，（2）相对的，TPE是公认的二线治疗（单独或联合）和（3）抢救治疗，新的适应症正在出现和持续存在的知识差距，特别是在危重疾病期间使用 TPE，支持建立专门用于重症医学医学的 TPE 登记。

核心信息

由训练有素的人员执行的治疗性血浆置换 (TPE) 程序对于患有美国血液净化学会指南中所列疾病的患者是一种安全有效的治疗方法。为重症医学科TPE 创建强大的数据库来评估 TPE 在危重患者的疗效和安全性。

介绍

治疗性单采术包括从患者血液中清除血浆（血浆置换术）或血细胞（细胞单采术，即红细胞、白细胞或血小板）。如果血浆不是为了捐赠而是为了治疗目的而被取出，并被供体血浆、胶体或晶体或它们的混合物取代，则它定义了治疗性血浆交换 (TPE)（图 1）。TPE 用于清除致病物质（例如，自身抗体或毒物）和/或管理存在于健康供体血浆中的缺陷物质（例如，具有血小板反应蛋白 1 型基序、成员 13、ADAMTS13 的去整合素和金属蛋白酶），尽管其他潜在的免疫调节可能涉及的影响。随着时间的推移，TPE 的适应症已经得到完善。许多需要 TPE 的患者病情危重，需要入住重症医学科 (ICU)。TPE 是一种侵入性手术，通常具有紧急适应症，需要尽快执行。因此，由经验丰富的工作人员快速响应、配备特定设备、密切监控和多学科管理是必不可少的。本文的目的是对危重患者TPE 的主要适应症及其主要特征进行叙述性回顾。一个由重症医师、免疫学家、肾病学家、病理学家和血液学家组成的多学科小组回顾和总结了有关在 ICU 进行TPE 的基本原理和适应症的证据，分享了他们的经验，并确定了重症医师需要了解的相关问题，以及未来研究需要填补的知识空白。

危重患者紧急 TPE 的指征

美国单采学会 (ASFA) 于 2019 年更新了治疗性单采术指南，日本学会于 2021 年更新了其指南。他们确定了四类使用：一线治疗（I 类）、二线治疗（II 类）、未确定作用（III 类）和无效或有害（IV 类）。在 ICU 中，TPE 的适应症可分为（1）绝对的、公认的、循证的，TPE 被认为是一线治疗，（2）相对的，TPE 是公认的二线治疗。单独的线治疗或与其他干预措施相结合，以及 (3)抢救治疗，其中使用 TPE 的益处证据有限，但有合理的理论依据。

TPE 的机制、动力学和目标，TPE的机理，TPE有两种作用机制（图 1）：

1.从血浆中清除致病物质（例如，重症肌无力中的 IgG、Waldenström 巨球蛋白血症中的 IgM，或 ABO 不相容器官移植前的 IgG 和 IgM 异凝集素）。为了被 TPE 有效清除，理想情况下该物质应被识别和分析，并具有高分子量、低分布体积（主要在血浆中）、长半衰期和低周转率。值得注意的是，物质清除的程度并不一定与重症肌无力等临床症状的缓解相关。

2.输送大量缺乏的血浆成分（例如血栓性血小板减少性紫癜 (TTP) 中的 ADAMTS13）。用于血浆置换的液体应该是或来源于健康的供体血浆。

动力学模型

已经开发了用于预测物质清除的动力学模型。在计划 TPE 疗程的强度和频率时，必须考虑要清除的物质的半衰期和分布体积。通过计算患者的总血量和总血浆量 (TPV) 来确定要更换的血浆量。对于既不能快速合成也不能重新分布且仅限于血管内空间的物质，第一次血浆置换将清除 65-70% 的目标物质。随着额外血浆体积的交换，由于清除的指数性质，清除的绝对量逐渐变小（图 2) 第二次会议将额外清除 23% 的目标物质，第三次会议仅额外清除 9% 的目标物质。净减少将受到从血管外到血管内的再分配、生产率和分布容积的影响。例如，一个标准的 TPE 疗程替代 1.2 倍的 TPV 将清除 10 g 的 IgG 和 0.3 g 的 IgM，这是由于血管内空间中存在的 IgG 的量及其从血管外隔室重新分布的能力，这不会发生在与 IgM 的可观量。它还取决于基线时的 IgG 水平（图 2）。在 IgG 耗尽的患者中，TPE 可以替代缺失的 IgG。2019 年ASFA 建议建议交换单独计算的 TPV 的 1.0-1.5 倍。然而，几项临床研究表明，TPE 经常无法达到这一目标。德国的一项研究报告仅交换估计的 TPV的 0.4-1.0 倍。在印度最近的一项研究中，TPE 期间各种适应症的总体交换量仅为 2.1 L，总体响应率为 84% 。最佳交换量未知，可能取决于疾病。小容量血浆交换将从血浆中清除较少的物质，但可能更实惠且仍然有效。例如，在孟加拉国，大多数格林-巴利综合征 (GBS) 患者无法负担静脉内免疫球蛋白的标准治疗或标准 TPE 疗程，一项针对 20 名成年 GBS 患者的小型临床研究证明了小容量血浆置换的可行性和安全性作为一种潜在的替代低成本治疗方法。尚未描述高剂量 TPE 的有害影响，但应该记住，TPE 还清除了旨在治疗潜在疾病的药物，例如利妥昔单抗或卡帕西单抗或抗生素或抗凝剂等基本药物。此外，如果目标是清除较大的物质，TPE 的功效将随着总交换量的增加而降低，因为清除的较大量的病理物质可能需要数小时至数天才能从血管外扩散到血管内隔室。在这种情况下，重复 TPE 疗程比继续高容量 TPE 超过 1-1.5 个血浆体积更有效。了解要清除的物质的特性和动力学对于指导 TPE 处方至关重要。实现最有效物质清除的最合理方法是考虑要清除的毒素的性质以及交换量、处理频率和时间最佳组合。

TPE的治疗目标

TPE 的治疗目标取决于疾病的病理生理学。例如，在 Waldenström 巨球蛋白血症中，目标是降低 IgM 水平以降低血浆粘度并消除低灌注症状。在 TTP 中，目标是通过清除抗 ADAMTS13 抑制抗体、清除超大血管性血友病因子多聚体和替换 ADAMTS13 酶来将血小板计数提高到 150,000/µL 以上并逆转溶血。在重症肌无力中，目的是通过清除乙酰胆碱受体抗体来实现快速临床稳定，特别是在肌无力危象的情况下。在 GBS 中，目标是提高肌肉力量并减少对机械通气的需求并加快恢复。表1显示了 ICU 中不同 TPE 适应症的主要监测参数和终点（表1）。

TPE 适应症和监测的诊断检查

TPE 用于各种医疗条件。诊断检查用于识别潜在疾病并确定其特征（表2）。在 TPE 期间，密切监测对于预防不良事件并确保有效性和安全性至关重要。终止 TPE 的标准应事先确定。许多常规生物标志物（例如，C 反应蛋白 (CRP)、肌酐、胆红素等）会在 TPE 疗程后降低，可能持续数小时，因此必须谨慎解读。TPE 清除物质量的变化不一定代表疾病过程的改善，应寻求临床反应的其他证据，例如症状消退（表 1）。同样，TPE 后 CRP 水平下降并不一定意味炎症和/或感染得到控制。

机器和设备

在 TPE 期间，血浆可以通过离心、膜过滤或两者同时与血液中的红细胞成分分离。离心是基于各种血液成分的密度差异。成熟红细胞 (RBC) 的相对密度最大，其次是年轻红细胞（新细胞）、粒细胞、单核细胞、血小板，最后是血浆。过滤利用颗粒大小的差异将血浆与细胞分离。目前获得许可的 TPE 设备可以以连续或间歇流量运行。离心式和基于膜的设备均可用。在输血医学或血液科的单采部门中，TPE 通常使用离心系统 (cTPE) 进行，该系统通常使用柠檬酸盐进行抗凝。在大多数肾病科和 ICU，首选设备是基于膜的 (mTPE)，包括多功能肾脏替代治疗 (RRT) 机器。在 cTPE 和 mTPE 中，血浆清除后剩余的富含细胞的血液与置换液（例如白蛋白、血浆或晶体液）混合并返回患者体内以防止血容量不足。为了降低成本和供体暴露，高达 30% 的置换液可能是合适的晶体液。在资源匮乏的医疗保健系统中，血浆、晶体、等离子体清除效率 (PRE) 是用于比较 TPE 设备的指标。它描述了通过设备并在每个程序中清除的血浆分数 (%)。PRE 估计可能会根据使用的数学公式而有所不同。使用 cTPE 设备，PRE 比使用 mTPE 设备更快、更高。IgG 的清除率与 cTPE 和 mTPE 相当，但纤维蛋白原的清除率不相近。

血管通路

TPE 血管通路的选择主要取决于所使用的方法：cTPE 通常需要比 mTPE (150-200 mL/min) 更低的血流量 (Qb) (50-120 mL/min)。较低的 Qb 可以使用更窄的导管，例如外围设备（例如，18 号针头）或标准的三腔中心静脉导管（例如，7 Fr）。对于外周静脉，使用 cTPE 单通路是可行的，但可能会增加治疗时间。外周插入的中心导管不适合，因为它们狭窄的导管规格会随着 TPE 期间施加的负压而塌陷。mTPE 设备通常需要更高的 Qb，因此需要更宽的导管，例如临时血液透析导管或大直径双腔导管（例如，13.5 French）。TPE 导管的最佳特性包括刚性壁、大直径和短长度，以减少阻力和减少仪器警报。用于 cTPE 的机器可以将红细胞浓缩到 80% 或更高的血细胞比容，与 mTPE 设备相比，这允许处理更多的血浆单位体积。mTPE 设备需要更高的 Qb，因为它们通常仅提取约 30-35% 的处理过的血浆，以防止高血细胞比容对红细胞造成损害。因此，对于 mTPE 设备，必须处理三到四倍的血浆量才能清除与 cTPE 设备相似的血浆量。

抗凝

TPE 的抗凝旨在在防止回路故障与损失昂贵的血液成分和防止出血之间取得微妙的平衡。全身性肝素和局部枸橼酸盐是最常用的抗凝剂，而前列醇也可使用，当枸橼酸盐不可用且禁用肝素时。过去，柠檬酸盐通常用于 cTPE，肝素用于mTPE，但现在柠檬酸盐也用于 mTPE。根据世界单采登记处，其中三分之二的单采程序是治疗性的，73% 的程序提供柠檬酸盐抗凝剂 。肝素和柠檬酸盐抗凝都有优点和缺点（表 2）。柠檬酸盐在 TPE 期间出血的风险低于肝素。然而，当柠檬酸盐与 mTPE 装置一起使用时，副作用更频繁，主要是因为 Qb 较高，需要更多的柠檬酸盐，此外，清除较少的血浆会导致更多的柠檬酸盐进入患者的体循环。有症状的低钙血症也更常见于柠檬酸盐，可以通过预防性钙给药来预防。市售的 mTPE 设备具有集成的柠檬酸盐给药，可根据流出量针对 Qb 和钙补充剂进行调整，从而降低风险。当使用肝素进行抗凝时，所需剂量的估计应考虑药物及其辅助因子抗凝血酶的体外损失。此外，抗凝血酶的丢失可能会妨碍使用肝素的抗凝作用以及对添加外源性抗凝血酶的显色抗 Xa 测定的解释。

液体更换

白蛋白或血浆可单独或组合用作置换液，添加或不添加晶体液如盐水。白蛋白最常使用，因为与血浆相比，它与较低频率的过敏或免疫反应（例如，输血相关的急性肺损伤）相关，并且与输血传播疾病的风险无关。表 3S 总结了每种备选方案的优缺点（表 3）。当使用白蛋白作为替代溶液时，TPE 疗程后可能会出现代谢性酸中毒，因为白蛋白具有酸性特征。白蛋白替代物还可能影响纤维蛋白原和其他凝血因子的浓度，从而导致血栓弹力图参数的严重紊乱。当旨在替换血浆成分（例如，TTP 中的 ADAMTS13）时，需要使用血浆。尽管缺乏确凿的证据，但许多中心也使用血浆来防止凝血因子的消耗（例如，如果存在出血素质或计划进行侵入性手术）。缺乏 TPE 期间止血监测/管理的既定指南，但需要考虑促凝因子和抗凝因子的体外损失。ASFA 小组委员会最近的一项调查发现，替代液类型的临床实践差异很大，但潜在的出血风险通常决定了选择。由于体积大、供体暴露数量多以及治疗时间通常延长，血浆过敏反应的风险高于白蛋白，一些中心在使用血浆时给予抗组胺药和/或糖皮质激素。当血浆用作替代溶液时，由于用作抗凝剂的柠檬酸盐和储存的血浆中存在的柠檬酸盐的代谢，可能发生代谢性碱中毒。对于每个代谢的柠檬酸盐分子，都会消耗氢离子并产生三个碳酸氢钠分子，从而增加血清 pH 值。可添加晶体液以控制成本和用于高粘滞综合征患者。然而，如果用晶体液替代血浆的比例超过 30%，则用晶体液替代血浆会带来低血压的风险。在这种情况下，当水跟随其浓度梯度从血管内空间进入血管外空间时，可能会发生显著的流体转移。当晶体液用作替代物的一部分时，应在更换开始时而不是结束时使用，以避免明显的液体转移和低血压。羟乙基淀粉 (HES) 不再推荐用于危重患者，因为它对肾功能和凝血都有不利影响。然而，它仍然偶尔用作替代液（例如，3% HES 和 5%白蛋白），特别是在资源匮乏的医疗保健系统中 。它也可用于拒绝血液制品的患者。

临床反应

TPE 的预期益处和潜在的有害影响取决于与疾病发作有关的手术时间、液体交换量、替代溶液的类型以及血浆清除的频率和间隔。“临床反应”的个体标准具有高度的疾病特异性，范围从个体或多个血液学参数、抗体浓度或生物化学的变化到临床体征和症状的改善。TPE 的影响可快可慢，可能持续数周至数月，具体取决于潜在疾病。然而，很少报道长期影响，包括心理健康和急性疾病以外的慢性器官功能障碍风险。

并发症

TPE 是一种相对安全的程序，通常耐受性良好。并发症包括导管相关和手术相关事件。不良事件的发生率随着时间的推移而下降，现在范围为 5% 至 36%，具体取决于所使用的血管通路、置换液类型和抗凝剂（表 4）。0.4-1.6% 的患者报告了导管相关感染、气胸和局部出血。在重症患者中，出血性疾病很少见（< 10%），但导管功能障碍是最常见的并发症（32%）。mTPE 和 cTPE 的并发症发生率相似。据报道，1-2% 的危重患者 TPE 治疗中出现了以类过敏反应和严重低血压为主的潜在危及生命的并发症 。通过与单采专家密切合作，明智地选择血管通路，应将其最小化。柠檬酸盐抗凝和血浆置换是低钙血症和感觉异常的危险因素。血浆置换与较高的过敏反应风险相关。另一方面，用白蛋白替代不能纠正凝血因子和免疫球蛋白的消耗和平衡，分别导致出血和感染的潜在风险。

TPE 清除药物

TPE 清除药物的数据很少，并且仅基于病例报告或病例系列。对于大多数药物，要么没有可用信息，要么不重要。对于具有低分布容积的高蛋白结合药物和嵌合抗体，有非常有效的清除。与具有临床意义的药物清除相关的因素包括药物特性（分布体积、蛋白质结合亲和力、内源性清除率、分布半衰期、剂量相关的药效学）、TPE 特性（清除的血浆量、疗程间隔、间隔时间第一次）和给药时间。在 TPE 期间看到的重要的个体间和个体内药代动力学差异以及多室动力学模式可能使预测变得非常困难。最近研究了 TPE 期间抗生素的清除。抗生素应在 TPE 之前还是之后使用还取决于其药效学特征。氨基糖苷类药物最好在手术前给药，以受益于具有杀菌作用的高峰值和通过体外清除与低谷水平相关的毒性降低。另一方面，β-内酰胺血浆水平应保持在最低抑制浓度之上，这通常需要在手术后补充剂量。利妥昔单抗等单克隆抗体分布容积小，分布半衰期长，因此可被 TPE 显著清除。在 TPE 期间，随着血浆水平的降低，药物的总清除率会随着时间的推移而降低。尽管单克隆抗体水平与临床效果相关，但它们可能与药效学标志物（即利妥昔单抗的 CD20 + B 细胞计数）无关。据报道，TPE 期间依诺肝素、他克莫司和霉酚酸的显著清除。大多数研究涉及在 TPE 后给药并在 24-36 小时后安排下一次 TPE 会议。一般来说，应尽可能对接受连续 TPE 治疗的危重患者进行治疗药物监测，尤其是在药物治疗指数较窄的情况下。采样时间应考虑到血浆浓度反弹术后再分布。

TPE 的潜在新机制和新出现的 ICU 适应症

对于表1中列出的重症医学中最紧急TPE 适应症, TPE 的功效被认为源于清除致病物质和/或提供有缺陷的保护分子。这种经典的血液净化概念可能适用于在各种危急情况下遇到的全身炎症综合征，但时机和抗/促炎平衡可能是确定益处与潜在危害的关键。因此，从血小板减少到弥散性血管内凝血的消耗性凝血病的炎症过程可能对 TPE 有反应。此外，TPE 消除了受损细胞释放的损伤相关分子模式 (DAMP)，并可能引发和延续多器官功能障碍。在脓毒症和多器官功能障碍患者中，TPE 可导致休克逆转并改善血管通透性和凝血异常。鉴于 TPE 调节全身炎症和凝血障碍的能力，严重 COVID-19 患者潜在益处引起了人们的兴趣。此外，TPE 可以纠正 COVID-19 患者中血管性血友病因子多聚体增加和 ADAMTS13 活性降低。一项小型随机对照试验显示恢复更快，但对死亡率没有影响。包括随机对照试验在内的许多研究正在进行中，以使用略有不同的协议来检验各种假设。除了脓毒症，以全身炎症反应为特征的临床情况可能会通过 TPE 改善，包括噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、巨噬细胞活化综合征、嵌合抗原受体 T 细胞相关细胞因子释放综合征、严重胰腺炎和严重烧伤。到目前为止，目前的证据仍然仅限于病例系列和非对照的观察性研究。最后，TPE 最近已用于难治性疫苗诱发的血栓形成和血小板减少症病例，尽管证据仍然有限，但可以将其添加到抢救治疗列表中。

启动 TPE

需要确定 TPE 启动的适当时机。支持 TPE 启动的生物标志物水平、抗体滴度或临床症状因适应症而异。需要确定与不良结果相关的具体阈值。值得注意的是，在 ICU 中遇到的炎症综合征也可以作为监测 TPE 有效性的标志物，例如内皮激活和原发性止血的标志物。尽管创伤和脓毒症是不同的实体，但在两者中，糖萼脱落生物标志物（如 syndecan-1 和硫酸乙酰肝素）的升高与不良结果相关，并且它们的水平可以通过 TPE 降低。此外，在败血症和创伤中都发现 ADAMTS13 和 von Willebrand 因子之间的不平衡。已经提出了具体的阈值，但这些是否对指导 TPE 有用仍然未知。

TPE 与其他干预措施的比较

对于大多数情况，TPE 与其他技术相比的功效尚不清楚。在 GBS 和重症肌无力中，将 TPE 的有效性与 IVIG 或两者的结合进行了比较。对于与致病性抗体相关的情况，有限的证据表明 TPE 和更具选择性的免疫吸附技术可能具有相似的功效，但还需要更多的研究。此外，在某些情况下，新数据可能会挑战 TPE 的优势。PEXIVAS 研究等试验导致 AFSA 将严重的 ANCA 相关血管炎从 TPE 的 I 类适应症更改为 II 类适应症。

TPE的技术方面

几乎没有证据支持 ICU 患者的标准 TPE 方案。更具体地说，所有当前的治疗方案都是根据病房患者或门诊患者的长期经验制定的。ICU 患者可能由于器官衰竭、毛细血管渗漏和/或低白蛋白血症而改变了分布容积。理想情况下，TPE 方案应根据个体患者的需求量身定制。需要更多关于危重患者的最佳 TPE 间隔和体积的信息，以及与低反弹风险相关的最佳替代解决方案和停止治疗的指征。

结论

TPE 是现代重症医学中的一种成熟疗法。它包括离心和基于膜的技术，需要用血浆或白蛋白溶液液体置换。我们总结其要点（表3）。尽管 TPE 被认为是许多疾病的一线或二线治疗，但仍然存在重大的知识差距，特别是在确切的触发因素和开始的阈值、监测的最佳标志物和撤机等方面。此外，在 TPE 期间，对常规实验室血液检查和药物剂量的解释具有挑战性。需要更多的观察性和介入性研究来填补现有的知识空白，以确定可能从 TPE 中受益的患者，并注意鉴别不适应TPE的患者，避免那些不会受益或可能受到伤害的患者。

表3：TPE要点

不同机构的TPE服务组织不同。在许多医院，单采专科医生和护士与重症医师密切合作，为ICU患者提供TPE。危重患者极易发生血流动力学不稳定、电解质紊乱、凝血功能障碍等，在TPE过程中需要密切监测。应仔细审查静脉通路(外周或中枢)的选择。TPE可以在门诊和住院进行。是否进入ICU取决于临床状况，而不是需要TPE。启动TPE的决定应基于以下理由:存在一种可能导致生命危险的物质，可以通过PE去除，或者需要替换不足的物质以改善临床结果。它应该尽可能以证据为基础，尽管在大多数情况下缺乏适当的试验。在进行TPE前必须进行以下测试:ABO Rh血型，如果合适，进行RBC抗体筛选(如果需要血浆或RBC引物);离子钙、镁和钾(可能被柠檬酸盐抗凝剂影响);全血细胞计数(用于确定设备设置并排除可能需要纠正的显著血细胞减少)；凝血试验(活化部分凝血酶活时间、部分凝血酶活时间、凝血酶原时间、纤溶蛋白原)在解释试验结果和作出临床决策时必须考虑TPE引起的凝血试验的变化。例如，在一系列的TPE治疗过程中，应避免采用口服抗凝方案，因为考虑到凝血因子的去除，以及可能增加的凝血因子(在血浆替代的情况下)，给药可能具有挑战性。除凝血试验外，TPE会改变大多数实验室变量，包括血清学试验和炎症标志物。因此，样品采集必须相应地计时。此外，循环的生物标志物如肌钙蛋白、脑钠肽、CRP和LDH不再是评估病程的可靠指标。理想情况下，反复的TPE需要治疗药物监测，包括抗生素、抗凝血剂和几种药物。标准TPE取代TPV的1.0- 1.5倍。考虑到去除动力学，多更换2 - 3次并不会导致疗效提高2-3倍。对于同样需要肾替代治疗(RRT)的患者，应首先进行TPE，除非有潜在的危及生命的电解质紊乱需要紧急RRT。在TPE过程中给出的替换液体容量可以在RRT过程中移除。此外，在需要快速复苏的TPE过程中，当血液进入单采设备体外循环时，RRT后发生的位移可能会导致低血压，这就否定了RRT中容积移除的好处。TPE和RRT的串联程序也可以在有经验的中心进行。TPE涉及用胶体进行替换，其胶体的癌压类似于被移除的血浆。因此，对于TPE前容量过载的患者，置换液体积的任何减少都会减少血管内容量，可能引起低血压。与透析相比，TPE不能去除游离水，这将导致血液集中，并从血管外腔室向血管内腔室转移。TPE有可能去除药物，但现有的药代动力学数据有限。解决这一潜在不良反应的实用建议包括:每日服药一次应在TPE之后，而不是之前;在TPE之前和过程中应避免立即静脉注射药物；应避免在TPE开始前4小时内口服药物，以便在TPE开始前吸附和再分配;嵌合抗体、单克隆抗体和IVIG被有效去除，这些药物和TPE的给药时间必须协调，以允许最大的药物停留时间在某些临床情况下(如Guillain-Barré综合征)，TPE和静脉注射免疫球蛋白(IVIG)具有相同的效果。在这些场景中，不建议将两者结合使用，为了避免IVIG失败，可以保留TPE。

---Intensive Care Med 2022 AUG 12https://doi.org/10.1007/s00134-022-06793-z