TNF 又见 《Cell》| MedChemExpress

2022
08/11

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最后研究人员,研究了 TRAF2 突变在肿瘤病人中的变化。通过观察表明,携带 T 细胞致敏 TRAF2 突变的肿瘤处于免疫编辑(CRISPR/CAS 9)压力下,TRAF2 是调节肿瘤患者对 T 细胞攻击反应的关键信号节点。

现有的研究表明,需要新的机会来增加免疫检查点封锁(Immunecheckpoint blockade,ICB)的影响。尽管干扰素(IFN)γ途径同时具有 ICB 抗性因子和治疗机会,但至今为止,研究人员尚未系统地研究 IFNγ 非依赖性信号传导途径。

在最近的一项研究中,David W. Vredevoogd, 等利用全基因组 CRISPR/ Cas9 进行筛选,使 IFNγ 受体缺陷的肿瘤细胞对 CD8 T 细胞消除敏感,研究人员发现了几种映射到肿瘤坏死因子(TNF)途径的基因。在临床样本研究上,TNF 抗肿瘤活性仅限于基线和 ICB 无应答者的肿瘤,与其低丰度相关。利用遗传筛选,研究人员证明,筛选中最高分基因 TRAF2 的消融通过重定向 TNF 信号传导,有利于 RIPK1 依赖性细胞凋亡,从而降低肿瘤中的 TNF 细胞毒性阈值。TRAF2 的缺失大大增强了其相互作用伴侣 cIAP的药理学抑制的治疗潜力,从而与 ICB 合作发挥作用。因此,该结果表明,选择性降低 TNF 细胞毒性阈值增加了肿瘤对免疫疗法的易感性。

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Figure 1. 降低 TNF 细胞毒性的阈值,可增强肿瘤对免疫治疗的原理图

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Figure 2. 本文的四大亮点

首先, 研究人员期望在临床样本中找到 T-cell 来源的 TNF 对于肿瘤患者的潜在影响。他们利用癌症基因组图谱(TCGA)分析的方式,并没有发现 TNF 的表达与患者生存之间的存在必然的联系。这一结果使得研究人员推测,ICB 反应后 TNF 水平的升高驱动了肿瘤细胞毒性。经过一系列的研究数据表明, 在 ICB 反应型肿瘤中,TNF起着关键的作用。由于 TNF 表达随着 ICB 的应答而升高, 这为了 TNF 通路的免疫治疗奠定了基础, 其最终会导致 ICB 应答的降低。

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Figure 3.Important Role for TNF in ICB-RespondingTumors but Notin Untreated Tumors

那么,对于以上的这些结果的另一层含义是,在未经治疗的肿瘤和对 ICB 无反应的肿瘤中,TNF 的含量较低,不足以发挥有意义的抗肿瘤活性。因此,研究人员考虑到,如果肿瘤在基本情况下易受 T 细胞消除的影响, 那么降低 TNF 反应的阈值即可实现其的抗肿瘤活性  。利用 CRISPR/CAS9 的优势, 灭活肿瘤细胞内的 TNF 信号通路,这可以实现。因此,他们发现其中 TRAF2 的失活可降低 TNF 细胞毒性的阈值。

随后,研究人员还做了一系列的实验,研究 TRAF2 对于 免疫系统的影响,尤其是 T 细胞的影响。根据实验结果,得出结论,TRAF2 的失活重新引导 TNF 信号通路,从而有利于 RIPK1-dependent 细胞的死亡,进而让 T 细胞更有效地杀死肿瘤细胞。

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Figure 4. TRAF2 Targeting Poises Cells to Undergo RIPK1-Dependent Cell Death in Response to T Cell-Derived TNF

最后研究人员,研究了 TRAF2 突变在肿瘤病人中的变化。通过观察表明,携带 T 细胞致敏 TRAF2 突变的肿瘤处于免疫编辑(CRISPR/CAS 9)压力下,TRAF2 是调节肿瘤患者对 T 细胞攻击反应的关键信号节点。

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Figure 5. TRAF2 Mutations in Patients'Tumors Conferring T Cell Resistance

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关键词:
肿瘤,细胞,免疫,T细胞

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