铜与癌症的关系

铜死亡、铁死亡与免疫原性死亡可以称为科研圈生信分析并驾齐驱的三辆马车。今天给大家分享的是2022年2月发表在Nature Reviews Cancer（IF=60.7）的文章，讲述了铜与癌症的关系。

铜与癌症的关系

研究背景

细胞增殖是一个基本过程，对多细胞生物的发育和稳态至关重要，并导致组织呈指数增长。在这种情况下，细胞增殖的异常升高和/或缺陷是造成损伤、衰老和疾病的主要原因。事实上，不受控制的细胞增殖的一个主要例子是癌症，其中远处组织的存活、增殖和植入是高度依赖于在一系列恶劣环境中获得足够氧气和营养的能力。

铜是一种矿物质营养素，越来越多研究证实参与细胞增殖和死亡途径。铜的固有氧化还原特性使其对细胞既有益又具有潜在毒性。Cu（II）和Cu（I）是铜的两种氧化态，其中Cu（I）被认为是细胞胞质溶胶还原环境中的主要形式。铜是酶介导细胞基本功能所必需的辅因子，包括线粒体呼吸，抗氧化防御以及激素、神经递质和色素的生物合成，但同时铜储备的失调会导致氧化应激和细胞毒性。新出现的证据表明，铜是一种动态信号金属和金属变构调节剂，可控制和协调生物活动以响应外部刺激，这一新的证据对铜仅作为活性位点辅助因子的传统观点提出了挑战。该领域的快速发展在不同学科的研究人员之间建立了新联系，这些学科有助于将铜的化学、生物学基础研究转化为临床疗法，特别是在癌症方面。

铜增生

铜增生是被定义为依赖铜的生长或增殖，描述了铜通过信号通路的主要和次要效应，包括酶促和非酶促铜调节活动。铜增生形成成为药理学目标：铜信号可以被铜选择性螯合剂抑制，或者可以被金属离子载体激活，从而提高铜水平或在空间和时间上重新分配细胞和亚细胞池中的铜储存。铜增生也可以通过蛋白质的遗传和/或药理学来调节铜稳态。作者认为铜增生是不同形式金属形成的一个例子，因为其他金属，如铁，也可以调节信号通路以促进铁依赖性细胞增殖（铁增生），类似于铁依赖性细胞死亡（铁死亡）。同样，铜还可以通过线粒体依赖性能量代谢增加和活性氧（ROS）积累引起的细胞毒性介导细胞死亡，这一过程被称为“铜死亡”。

铜稳态

关于元素营养素的一个中心原则是它们既不能被创造也不能被破坏，并且像所有金属一样，细胞内铜的总池分为两个子集：紧密结合的蛋白质池和生物可利用的不稳定池。生物金属领域进展揭示了铜分子获取、搬运、储存和输出的关键途径（图1）。哺乳动物体内铜平衡的关键目标包括铜蓝蛋白作为血浆中可交换铜的主要蛋白载体，CTR1（也被称为SLC31A1）和细胞铜摄取的相关离子转运蛋白，细胞质金属伴侣（ATOX1）和细胞质线粒体金属伴侣（CCS，SCO1，SCO2，COX11和COX17）靶向插入铜到金属酶和依赖铜的ATP酶ATP7A和ATP7B，同时具有铜输出和金属伴侣作用。金属硫蛋白1（MT1）和MT2是三种富含硫醇的蛋白质中的两种，它们对结合多种铜离子具有高度亲和力，是储存铁蛋白的假定类似物。

图1 铜稳态整体水平和细胞水平概述。

癌症中的铜状态

在癌症中，虽然已经描述了许多肝细胞癌的危险因素，但威尔逊患者和动物模型中肝细胞癌发病率的增加引发了异常铜积累可能通过未知机制促进恶变的可能性。事实上，铜与癌症之间的联系早已被注意，许多研究表明，与健康组织相比，肿瘤需要更高水平的铜。一旦哺乳动物生长和发育完成，平衡胃肠道吸收和胆汁排泄以维持全身铜稳态。然而，合成代谢状态（如怀孕）需要明显更高的膳食铜摄入量，以满足生长和发育的代谢需求。已知母体铜缺乏会导致哺乳动物早期胚胎死亡或先天性畸形，具体取决于缺乏的时间和严重程度。这种情况部分是由于需要铜作为线粒体细胞色素c氧化酶的辅助因子，这是满足快速分裂细胞的能量需求所必需的。因此与非分裂细胞相比，癌细胞有更高的铜需求。据报道，动物模型和多种癌症患者的肿瘤或血清中铜浓度升高，包括乳腺癌、肺癌、胃肠道肿瘤、口腔肿瘤、甲状腺癌、胆囊癌、妇科肿瘤和前列腺癌。铜失衡不仅会影响线粒体呼吸，还会导致糖酵解、胰岛素抵抗和脂质代谢的变化。除了线粒体功能，铜通路，例如ATOX-ATP7A-LOX通路，促进转移性扩张。此外，铜通过ULK1和ULK2调节自噬和/或通过UBE2D2控制蛋白质质量，提供了新的铜依赖性靶点，可以影响肿瘤的生长和进展。铜还能够促进肿瘤血管形成导致肿瘤发生、生长和转移。这种金属营养素直接激活多种促血管生成因子，包括血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子2（FGF2）、肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素1（IL-1）。

铜增生的机制

铜金属变构靶标的确定和其他动态金属营养调节机制已经引起了过渡金属信号的新领域。最近的研究说明了铜作为酶活性的正或负变构调节剂的能力（图2）。除了铜作为蛋白质功能的静态辅助因子的传统作用外，新出现的证据表明，铜可以作为酶活性的负变构调节因子和正变构调节因子，从而影响基本的细胞通路。作为负金属变异体的一个例子，铜结合并抑制磷酸二酯酶3B（PDE3B），抑制环AMP（cAMP）降解（图2a），并促进cAMP依赖的脂解（图2c），将甘油三酯分解为脂肪酸和甘油，这对脂肪代谢至关重要。在阳性金属变异体背景下，铜作用于丝裂原活化蛋白激酶激酶1（MEK1）和MEK2，并增强它们磷酸化细胞外信号调节激酶1（ERK1）和ERK2的能力（图2b），刺激RAF-MEK-ERK信号（图2c）。Unc51样激酶1（ULK1）和ULK2提供了铜依赖的激酶调节，铜能缓解ULK1和ULK2的抑制，并在氨基酸缺乏时增加激酶活性（图2b，c部分）。最后，最近的研究确定了铜信号通路通过E2结合酶分枝UBE2D1-UBE2D4的正向变构激活促进蛋白质降解（c部分）。因此，铜依赖的激酶信号通路可以通过MEK1和MEK2调节细胞生长/增殖，通过ULK1和ULK2调节细胞自噬（c部分）。

图2 铜金属化和信号传导促进细胞生长/增殖和自噬途径。

潜在治疗策略

目前对遗传性铜代谢异常疾病（如Menke病、Wilson病或CTR1缺乏症）的临床管理提供了基础，加上最近在研究铜依赖信号靶标和通路方面取得新进展，人们对利用铜依赖疾病易感性转换治疗策略越来越感兴趣。在癌症中，作者总结了两种主要方法：用于铜消耗的螯合剂以抑制铜形成和用于铜补充以促进死亡的离子载体。此外，还预测铜金属变异体抑制剂和活化剂作为一种新的治疗类，将出现在基础科学研究。利用内源性营养物质（如铜）的疾病依赖脆弱性进行药理学研究，在减轻当前化疗相关副作用方面具有潜在优势。事实上，螯合疗法对于铜调控不当的慢性遗传疾病的长期使用具有良好的耐受性，而铜补充策略相对于外源性金属疗法（如以铂为基础的疗法），可以依赖内源金属稳态通路来调节治疗。具体策略如图（图3）所示。铜状态可以被用作癌症易感性的杠杆，目前针对这种营养的两种主要治疗方法包括铜I螯合剂耗尽铜池，驱动肿瘤增殖和转移途径（a部分）或铜离子载体补充铜和驱动铜脱除，铜螯合剂如四硫钼酸盐（TTM）可用于联合治疗，以增强激酶抑制剂药物对致癌信号通路的疗效，特别是BRAF驱动的MAPK信号通路。铜离子载体如双硫仑（DSF）或埃莱斯克洛莫（ES）可通过压倒线粒体等天然抗氧化系统诱导氧化应激，从而诱导铜死亡。在三阴性乳腺癌患者的长期临床试验表明，TTM还可用于耗尽原发性肿瘤和/或转移龛中的铜，以阻止铜依赖的肿瘤转移，而不损害健康组织的功能。这种螯合物针对关键的抗氧化蛋白1（ATOX1）-ATPase 7A（ATP7A）-赖氨酸氧化酶（LOX）铜连接，通过影响胶原沉积和结构驱动侵袭和转移，并减少循环中启动转移前生态位中VEGFR2+内皮祖细胞的数量。

图3 针对癌症中铜增生的治疗策略。

结论和未来前景

越来越多的观察结果将铜信号与细胞增殖以及癌症中的肿瘤生长和转移联系起来。然而，需要更多的基础机制来建立因果关系而不是相关关系，并进一步将依赖铜的靶标和途径与依赖铜的疾病易感性联系起来。事实上，铜的营养感知以及铜和癌症代谢之间的交叉需要在癌症生物学的各个方面进行进一步的研究，包括肿瘤的起始、生长和转移，特别是在干细胞微环境和炎症反应方面。利用测序、蛋白质组学、代谢组学和其他分析方法，将发现与癌症和其他疾病相关的新的金属生物学。在药理学方面，增加治疗的特异性，靶向铜增生是一个重要挑战。直接瞄准铜的内稳态机制，如阻断铜金属伴侣机制的主要候选物质，或利用基因治疗，如治疗铜调节失调的遗传疾病（如Menkes疾病），在这些方面看到了希望。将治疗剂输送到特定的细胞群甚至亚细胞间室（例如，通过靶向离子载体金属补充肝脏特异性铜输送和脂质纳米制剂输送铜II复合物到肿瘤部位），细胞器特异性铜耗尽（例如，纳米颗粒可降低线粒体铜含量），生化和环境敏感试剂可用于释放铜敏感试剂，这些试剂提供了一些增加特异性和减少脱靶效应的策略。事实上，数据显示，消耗铜和补充铜到有毒水平都是阻断铜增生途径的可行策略。

结论

在本文中，作者总结了目前对铜与癌症之间联系的理解，并探索如何利用铜增生的框架来解决该领域的挑战，铜增生被定义为受调控的铜依赖细胞增殖。铜增生与多种细胞过程有关，包括线粒体呼吸、抗氧化防御、氧化还原信号、激酶信号、自噬和蛋白质质量控制。识别并表征铜依赖信号传导的新模式提供了利用这种金属营养物质的疾病易感性的转化机会。

参考文献：Ge E J, Bush A I, Casini A, et al. Connecting copper and cancer: from transition metal signalling to metalloplasia[J]. Nat Rev Cancer. 2022,22(2):102-113.

文章来源：生信人   作者：衣衣

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