详解|临床试验中偏离方案的管理

临床试验方案的设计过程中，人们总是尽可能 的考虑到各种可能影响试验的因素，并制定标准操 作规程，建立质量控制和质量保证体系，尽量避免及 减少在试验中可能出现违背及偏离方案的情况发 生;但在试验的执行过程中，偏离试验方案的情况往 往不可避免。不同的国家或申办者对于偏离方案的 记录与报告要求不尽相同。本文综合临床试验的有 关国内外指南与法规，以及国际多中心临床试验的 实践经验，对偏离方案的定义、举例分析、及记录与 报告的管理规范做详述论述。   1.偏离方案  
1定义

药物临床试验必须遵循 GCP 原则、依从伦理委 员会批准的试验方案; 任何有意或无意偏离或违反GCP原则和试验方案的行为叫做偏离方案(protocol deviation， PD) 或违背方案( protocol violation， PV) 。

ICH GCP 对于偏离方案的规定［2］是: 研究者/ 研究机构应当依从由申办者同意、管理当局(如有要求)批准，并已获得伦理委员会批准的试验方案。研究者/研究机构和申办者应在试验方案或类似的合同(如在美国，研究者要求签署 FDA1572 表) 上签字以确认对方案的依从。如没有和申办者达成一 致并事先得到伦理委员会的审查和书面同意，研究者不能有任何偏离方案的行为，除非必须立即消除对受试者的伤害，或只是涉及事务上的或管理方面 的变化(如监查员变更，电话号码的变更)。研究者/研究机构或申办者方面有不依从方案/SOP/现行法规的行为时，申办者应立即采取措施以保证对方案的依从。

ICH和美国FDA对偏离方案和违背方案没有作明确的区分，两者作为同义词使用;也有观点认为两者的差别在于严重程度不同，如NIH有一套区分的标准［1］，但没有得公认，故本文概之以偏离方案( PD) 。

2分类

PD 按发生的责任主体可分为:研究者/研究机构不依从的PD，受试者不依从导致的PD，申办者方面不依从的PD;按严重程度可分为:轻微PD(minor protocol deviations)和重要PD( major protocol deviations) 。

重要PD具有如下的一个或多个属性: 影响受试者安全与权益;影响受试者继续参加试验的意愿; 影响数据质量与完整性。轻微PD 一般没有上述 3 个属性。重要PD还可以进一步分类以采取相应的行动，如需要在试验实施的早期加以检查和纠正的 PD，需要在发生后立即向伦理委员会报告的 PD 等。

重要PD一般需要在临床总结报告中报告，而轻微的PD可以不在临床总结报告中报告。

3与科研不端行为鉴别

科研不端行为( scientific misconduct) 是指在临 床研究中故意伪造、篡改或删除研究数据或记录。偏离方案与科研不端行为的相同点在于两者都有可能损害研究的科学有效性，区别在于科研不端行为不仅仅背离了方案，还违背了科学准则和职业道德。偏离方案可能是研究人员的问题，也可能是申办者或 受试者等其他方面的因素所致，而科研不端行为的责任主体是实施不端行为本人。大多数情况下偏离方案是可谅解的，但科研不端行为是绝不可接受的。

2.偏离方案的危害  

GCP 的基本原则是临床试验必须保证过程规范，结果科学可靠，保障受试者的权益和安全。偏离方案有可能违背 GCP 的基本原则。

偏离方案的情况千差万别，因此产生的后果不一;有的偶然发生的偏离方案仅影响了个别非主要 观察指标的数据，不足以影响研究的分析结果与结 论;有的偏离方案情况虽然程度严重，但仅发生一、 两次，及时避免重复发生后，危害性也是可控的; 如 果一项研究发生过多的偏离方案，或同一偏离方案情况反复发生，特别是发生严重的PD，就极有可能违背医学研究伦理道德或破坏研究的科学性和研究结论的可信度与可性。

3.偏离方案情况举例  
3.1 重要 PD   3.1.1

受试者不符合任一条纳入标准，或符合任一条排除标准但被纳入试验。

3.1.2

受试者在试验过程中发生了符合中止试验标准的情况，但没有退出试验。应提前中止试验的

情况如:化验指标变得显著异常，患者撤销了知情同意，患者怀孕，患者发生了终点事件或患者不符合进入下一阶段研究的标准等。

3.1.3

未能按照方案要求进行安全性指标、主要疗效指标或关键的次要疗效指标的检查，从而对研究的科学性产生影响。包括:①在方案规定的时间窗外做上述的检查，导致了不能按方案继续用药，主要或关键的次要疗效指标数据变得不适宜进入统计分析时，构成重要 PD。② 不符合方案对检查操作的具体要求，如方案测量血压是在休息10 min 后右臂 测量，患者没有休息到10 min 或左臂测量。③ 没做 安全性指标的检查，使患者面临安全风险，如在服用有潜在心脏风险的研究药物未做心电图，在有潜在肝损害风险的研究药物的试验中，没有监测肝功能等。

如果因为提前中止试验(患者撤销同意，或因其他原因决定中止患者参加试验) ，中止后的检查未做不构成PD。

3.1.4

受试者接受了不正确的治疗或剂量，达到了影响受试者安全或统计分析的程度。包括: ① 明显的不依从研究药物剂量要求，包括方案规定的剂量水平和服药时间和/或漏服研究药物。方案中应清 楚的规定剂量不依从达到何种程度时需要中止患者 参加试验，如少服了 X%的方案规定剂量。② 与暂停药物有关的 PD，如方案规定符合某些标准时要暂 停用药，患者符合了暂停用药标准却在继续服药。③服错药物，如随机化或配药环节出错，患者得到 错误的( 研究或对照) 治疗。④ 超剂量用药:方案或 研究者手册中应有超剂量的定义。是否构成重要 PD，取决于超剂量的情况是否影响了受试者的安全 或统计分析。

由于不良事件而中止研究药物不构成PD;按照方案规定，因为不良事件而暂停研究用药，随后又重新开始服药的，也不构成 PD; 但是如果方案规定要 暂停用药的情况下，患者仍在继续用药，和/或暂停用药后，方案规定的重新开始服药的标准尚未达到 时就让患者又开始用药，就构成了 PD。

3.1.5

受试者服用了方案规定的“禁止的合并用药”，包括: ① 方案应清楚而具体地规定所有不允许使用的药物/治疗，以及服用了“禁止的合并用药” 应采取的措施(如在中止研究的标准中说明) 。②方案应清楚地规定多少量的“禁止的合并用药” 是允许/可接受的。

3.1.6

在方案实施中，发生任何严重违反 GCP 的 原则。主要类别有: ① 获取知情同意的过程不适 当，如由非授权的研究人员取得知情同意，知情同意 版本更新后没有再次获得患者的知情同意或再次获得知情同意的时间严重滞后，知情同意书填写/签署不规范( 如签名/日期不全，对提问回答的勾选不是 由受试者本人完成的，签署不真实的日期等) ，有证 据表明获得的同意不符合完全告知，充分理解，自主选择的原则。②试验药物管理不当，如药物的运 输、接收、分发、使用/计数没有记录; 过期药物仍发给患者服用;把研究药物给非合格的受试者服用;不具备相应资格的人员开试验药处方给受试者; 研究 药物存储不安全或条件不符合方案规定; 研究药物 标签不合格等。③ 检验标本处理不当，如每一标本应有惟一的标识以标记到受试者和检测时点，并有 标本采集、运输、检测、报告和数据传输的标准流程，这其中的任一环节出错，使检查结果关联到错误的 受试者或时点时构成重要PD。④ 主要研究者 ( principle investigator， PI) 不履行其职责，如 PI 在申办者授权开始试验前纳入受试者; PI 在方案修正后，未及时执行新的方案; PI 对研究人员的监管不力，如使用不合格的研究人员或培训不充分等。⑤不遵循严重不良事件报告的规定，如不良事件达到严重的等级却未按严重不良事件报告; 没有在规定的时间内向有关方面报告; 研究者经常不对严重 不良事件与研究药物的因果关系做出判断。

3.2 轻微 PD   3.2.1

访视/观察/检查在时间窗外，但不影响受试者按方案继续使用研究药物，或不影响对主要疗效和关键的次要疗效指标评价的有效性。

3.2.2

方案规定观察的数据点或实验室参数缺失而导致数据的指缺失，但不影响主要疗效或关键的次要疗效或安全性指标结果。如方案中规定收集的指标没有设计在病例报告表中，某研究机构不具备 某实验室指标的检查条件等。

3.2.3

观察/评价不全，但不影响主要或次要关键疗效或安全结果，如在非高血压的临床试验中，忘记测量血压。

4 .偏离方案原因分析 1方案设计方面

① 纳入/排除标准设计的不合理或不切实际。 

②经常发生受试者错过访视窗或遗漏方案要求的检查，需要检查方案设计是否存在问题，如方案设计过于复杂导致执行困难。

2研究者/研究机构方面

① 未能很好得理解研究方案。

②知情同意时未能向受试者解释清楚方案的要求或对受试者的依从性预判不足。

③研究机构可能不具备适当的设施，如某项检查需要到另一医疗机构去做，给受试者增添困难;

3申办者方面

申办者方面的原因造成的偏离方案往往是重大的、系统错误，如关键疗效指标的检测标准不符合方案要求，如研究药物供应环节出现问题，致受试者的 药物供应中断等。

5. 偏离方案的记录与报告

一项临床试验中没有任何的偏离方案的情况是很少见的。既然偏离方案是难以避免的，发生了偏 离方案后的记录与报告就至关重要。

ICH GCP 对于偏离方案的记录与报告的要求［2］是: 

① 在“研究者”一章中(Section 4.5) ，研究者或研究者委派的人，应记录和解释发生的任何偏 离方案的情况。研究者为了立即消除对受试者的伤害，可能在没有事先得到伦理委员会同意前有偏离方案的行为。研究者应尽早地将已发生的偏离方案 的行为，其原因和修正方案的提议( 如适用) 报告给 如下方面:报伦理委员会审查，取得同意；报申办者同意;报政府药品监管部门 ( 如有要求) 。 ② 在“申办者”一章中( Section 5.20) ，如果通过监查和/或稽查发现研究者/研究机构有重大的和/或持续的不依从行为，申办者应中止研究者/研究机构参与试验，并向政府药品监督管理部门报告。

有些国家或地区的药品监管部门要求向其定期报告偏离方案的情况，有些没有明确的规定，但大多数国家都认同 ICH 规定的在临床总结报告中报告 偏离方案的情况。ICH E3《临床研究报告的结构与内容》中规定: 

① 应列出所有与纳入/排除标准、方案实施、患者管理或评价有关的重要的方案偏离。

② 在总结报告中，方案偏离应适当地按中心和类型归纳，如:不符合纳入标准但进入试验，符合退出试验标准但未退出，接受了错误的治疗或剂量，合并用药中有禁止服用的药物。

③ 应在总结报告附件 16.2.2 中列出有偏离方案情况的受试者，如为多中心研究，应按中心分类。

ICHE9《临床试验统计原则》中规定:对于重要的偏离方案情况，最好要明确发生 的时间，原因及对试验结果的影响。严重偏离方案情况，缺失值及其他问题的发生频率和类型应在研究总 结报告中描述，并说明对研究结果潜在的影响.

根据我国食品药品监督管理局《药物临床试验伦理审查工作指导原则》，伦理委员会应要求申办者和/或研究者就事件的原因、影响及处理措施予以说明［3］。向伦理委员会报告 PD，一般为定期报告，当发生严重偏离方案时才要求立即报告。此外，不同伦理委员会的要求会有所差别，如有的伦理委员会要求报告本机构发生的所有偏离方案的情况，也有许多伦理委员会仅要求报告影响受试者的健康和权益或影响研究的科学有效性的偏离方案情况。 

  综上所述，PD的报告有3个层次: ① 研究者向申办者报告。② 研究者/申办者向伦理委员会报告。③向政府药品监督管理部门报告:申办者在临 床总结报告中报告;申办者将重大/持续 PD 发生后中止了研究者/研究机构参与试验的情况上报;研究者上报严重 PD( 如当地法规有要求) ．  

从上述的法规看，第一和第三层次报告的发起人和报告内容与形式是明确的，但向伦理委员会报告的描述不十分清楚。可以理解为研究者向申办者报告 PD 的同时复制一份报告给伦理委员会，也可以是申办者( 或通过研究者) 定期将收集到的 PD 呈报伦理委员会。笔者认为后一种方式更可取，因为后文中提到申办者必须有一套 PD 管理机制，申办者收集 PD 的途径更全面、确认PD有详细的标准，因而可呈现给伦理委员会本机构发生PD的全貌。所有关于PD的报告，报告的发起人都应保存相应的记录。

为保证偏离方案的记录和报告按上述要求执行，并使每一偏离方案发生后有处理或改进措施，弥补所犯的错误或避免类似的偏离方案行为反复出现，需要对偏离方案进行全面的管理。

6 .申办者对偏离方案的管理

及早地发现偏离方案的情况并采取措施有利于临床试验的顺利开展。但在实际工中，不同的研 究者对于具体的情况是否属于偏离方案存在理解上有偏差，或研究者可能对于偏离方案的行为没有察觉或未能及时报告。有的国家或地区的药品监管部门需要在研究过程中报告偏离方案的情况; ICH要求在统计分析与临床总结报告中都需要报告和解释 偏离方案的情况。因此，需要申办者有一整套发现、确认、报告、处理和预防的偏离方案措施。

申办者对偏离方案的管理的基本措施和最佳措施有:

6．1 基本措施
6.1.1    

设计方案时用清晰的语言描述，考虑到可能的偏离方案情况，以最少化偏离方案发生的方式去设计方案，并使可能发生的偏离方案情况能够被简单、清楚地发现和确认。

6.1.2    

研究开始前或早期在方案或专门的文件中 列出试验中可能出现的 PD 清单和管理计划，规定如下属性: 

①PD的类别:如纳入/排除标准类，研究药物类，访视窗类，中止治疗类等。 ②严重程度:如需要或不需要在临床总结报告中报告。 ③PD日期: PD 发生的日期，目的有二，一是有些 PD 发生 后，该 PD 日期之后的所有数据将被排除在统计分析之外; 二是用于监查/质量控制，生成某时间段内 发生 PD 的报告。 ④PD 描述:用文字描述偏离方案 的具体情况，这些文字描述最后会出现在临床总结 报告的 PD 一览表中。 ⑤检出方法: 如监查员现场 监查时手工检出，计算机程序自动检出，医学专门人 员审查数据清单或研究者 PD 报告时检出/确认。 ⑥在统计分析中的处理方法:如该患者排除在安全分析集外，该患者排除在符合方案集外，该数据访视点之后的观察数据不进入数据分析，进入所有的分析 集但需说明相关的偏离方案情况等。

各种偏离方案的情况将被如何处理也可以在统计分析计划中说明。

6.1.3    

给研究者提供偏离方案报告表格，用于研究者或监查员现场发现 PD 后向申办者报告。表中除偏离方案情况陈述外，要对偏离行为做出解释，并有针对偏离方案采取的措施，主要研究者签字确认内容，以便于按申办者的要求报告偏离方案信息;有完成表格的指导或培训。

6.1.4    

在试验项目的研究者会议和监查员培训上，对方案的实施细节及偏离方案的报告和监查进行重点培训。

6.1.5    

为研究者定期提供向伦理委员会报告的PD汇总表，经过申办者确认的统一的PD汇总表更全面而准确。

6.1.6    

 如因研究者/研究机构的重大或持续不依从方案而中止其参与试验时，要向药品监督管理部门报告。

6.1.7    

临床总结报告中应列表说明各类型偏离方案的发生频率及其对研究结果的影响。

6．2 最佳措施
6.2.1    

有专门的 PD 数据库，定期生成标准 PD 汇总表， PD 可按试验中心、受试者归类排序，也可按 PD 的类别或严重程度归类排序。

6.2.2    

有专门的偏离方案控制小组，定期审阅 PD 汇总表，以发现潜在的趋势和系统错误;落实已发生 PD 的整改情况，如需要立即修正方案或研究计划， 应及时暂停试验项目，待方案修正，再培训完成后方 可继续试验。

7. 研究者/研究机构对   偏离方案的管理  
7．1 基本措施
7.1.1    

研究者应当依从伦理委员会批准的方案。

7.1.2    

研究者一旦认识到发生了偏离方案，应立即用申办者提供的 PD 报告表格记录和解释发生的情况，主要研究者审核并确认后，递交监查员/申办者。

7.1.3    

主要研究者向伦理委员会提交的偏离方案汇总报告应经过申办者确认，报告的内容和时间按照伦理委员会的具体要求。

7． 2 最佳措施
7.2.1    

在试验开始前的立项评估阶段，仔细阅读试验方案，与申办者充分讨论方案在本机构的可执行性。

7.2.2    

研究者在知情同意时应向受试者解释依从方案的重要性。

7.2.3    

研究机构收到“违背方案报告”后，应分析问题产生的原因，对因本机构研究人员疏忽大意或 对方案理解不足造成的，应监督研究者改进，避免类 似情况再次发生;如情况严重或坚持不改，机构可以决定中止研究者参加临床试验; 对因机构的研究条 件不足造成的，及时完善条件; 机构定期对所有的 PD 进行分类汇总，发现问题趋势，采取相应的措施 改进机构的临床试验的系统质量管理。

8. 小结      

必须承认，偏离方案在临床试验中是难以避免的。这就意味着政府药品监管部门和伦理委员会批准的方案的执行存在不同程度的偏差。申办者和研究者应牢记很多时候偏离方案很可能导致整个试验的失败。如果同一偏离方案的行为反复出现，是对GCP 的漠视，并可能潜在影响受试者的安全和权益， 还可能破坏研究数据的质量和研究的重现性。同一 偏离方案的情况经常、反复地出现是不可接受的。

文章摘自《中国新药杂志 2012 年第 21 卷第 18 期》      

导师介绍

袁鹰教授 波音设计的原创发明人

美国MD Anderson癌症中心Bettyann Asche Murray终身讲席教授，兼MD Anderson 癌症中心的生物统计学系副主任

贝叶斯适应性临床试验设计的国际知名研究人员

已发表超过100篇有关创新贝叶斯自适应设计的方法论论文，包括早期阶段试验，无缝试验, 生物标志物指导试验以及篮式和平台试验。其开发的创新设计被广泛用于制药公司, 医学研究机构和美国国家癌症研究所。他在《新英格兰医学杂志》,《临床肿瘤学杂志》和《临床癌 症研究》等顶级医学期刊上发表了广泛的著作。他撰写的《I-II期临床试验的贝叶斯设计》由Chapman&霍尔/CRC出版社出版。于2017年当选为美国统计协会(ASA)研究员，并于2008 年当选为ASA地区分会主席。是MD安德森癌症中心的数据安全监控委员会(DSMB)主席，负责监督140多个正在进行的活动随机临床试验。

罗晟教授

杜克大学医学中心生物统计学和生物信息学正教授

2020年当选为美国统计协会(ASA)研究员(Fellow)

拥有美国约翰霍普金斯生物统计学博士学位，擅长设计和分析临床试验及观察性研究，使用纵向和生存分析数据进行动态建模，以及神经科学的统计学方法。专长于贝叶斯方法，自适应设计及决策，多模态数据统计模型与模拟。是NIH/NINDS授权的首席研究员（PI），负责项目包括：1、NIH/NINDS在研项目“具有多元纵向结果的临床试验的统计方法”，该研究致力于开发临床试验中复杂纵向数据的统计学研究。2、NIA资助项目“阿尔茨海默症的综合建模和动态预测”，通过使用丰富的多模式数据（临床，神经影像学和遗传学）开发阿尔茨海默病进展的新型预测模型。3、NINDS资助项目 “帕金森病临床试验：统计中心”，为NET-PD网络中的II和III期试验提供设计和分析。罗晟教授主持多项临床试验的策略制定、试验设计和执行、数据分析和解读，长期参与NIH项目评审，同时担任多个期刊编委及审稿人，已在包括JAMA, JAMA-Neurology, Lancet 等知名生物医学杂志及JASA、Biometrics, Statistics in Medicine在内的知名统计方法学杂志发表SCI论文139篇，培养多名博士研究生以及访问学者。参与了杜克大学临床研究培训中心在中国的培训项目，与国内医生开展多项临床研究合作。

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