转铁蛋白和转铁蛋白受体更新

在脊椎动物中，转铁蛋白（Tf）通过循环将铁安全地运送到细胞中。Tf结合铁是通过Tf受体（TfR）1介导的内吞作用被吸收的。TfR1可介导Tf和H-铁蛋白（一种储铁蛋白）的细胞摄取。人TfR2是另一种Tf受体，主要表达于肝细胞和红系前体细胞，并且全铁-Tf显著上调其表达。下文更新并概述了对于哺乳动物Tf及其两种受体（TfR1和TfR2）的认识，主要关注其功能、表达和临床用途。

1.铁、生命和转铁蛋白 地球上最早的生物诞生于古老的海洋。那时水是热的和酸的，并含有高浓度的铁和硫离子。环境中存在极少的氧气；因此，早期的生物开始利用铁和硫合成铁硫簇，用于各种生物活动，包括呼吸。诞生真核生物后演变为多细胞生物，多细胞动物和脊椎动物。脊椎动物从小肠中吸收铁，并通过血管运送至体内的所有细胞。由于铁介导高毒性ROS的产生，所以脊椎动物产生了一种铁载体蛋白，即转铁蛋白（transferrin，Tf），可以将铁安全携带至循环中。

2. 转铁蛋白 所有脊椎动物都有功能性Tf或卵铁传递蛋白，其在爬行类和鸟类中具有铁结合及抗菌特性。人Tf是一种76kDa的糖蛋白，主要在肝脏中产生，在血清中的半衰期约为8天。血清中的大多数铁与Tf共存，血清Tf可以是非铁结合（脱铁-Tf）、单铁或双铁（全铁-Tf）形式。Tf饱和度（TSAT）用血清铁浓度除以总铁结合力来计算，反映血清Tf的浓度。TSAT低于20%表示铁缺乏，而TSAT高于50%表示铁超载。当TSAT超过80%-85%时，具有高毒性的非Tf结合铁（NTBI）出现于血清中，并导致器官损伤。   

3. TfR1

3.1 TfR1介导的细胞铁摄取 Tf结合铁主要通过TfR1介导的机制进入需要铁调节的细胞。（见图1）

 3.2 TfR1表达的调节 

由于TfR1是作为细胞吸收铁的受体，其表达受细胞铁状态的调控。（见表1）

3.3 TfR1缺乏的动物模型

与Tf缺乏小鼠的非造血组织表现出铁超载相比，TfR1缺乏小鼠的造血和非造血组织均表现出铁缺乏。

3.4 TFRC突变引起的先天性免疫缺陷 TfR1是哺乳动物发育必不可少的，Tfrc敲除小鼠显示胎死。然而，近期，发现了两个含有TFRC错义突变（Y20H）的家族。这一突变位于内在化基序并损害体外TfR1的内吞作用。具有这种突变纯合子的个体早年表现出腹泻、反复感染、低丙种球蛋白血症、周期性血小板减少症和轻度小红细胞性贫血。外周T细胞的功能严重受损，记忆B细胞数量减少，其产生抗体的能力受损，免疫球蛋白类别转换功能也受损。

3.5 另一种TfR1配体：铁蛋白

Tf是循环中的主要铁载体，而铁蛋白（ferritin）是细胞中的主要储铁蛋白。人胞质铁蛋白由24个H-和L-亚基以各种比率组成，形成一种笼状复合物。   

4. TfR2

4.1 TfR2：另一种Tf受体 多年来，TfR1被认为是哺乳动物的唯一Tf受体。1999年，我们报道了另一种Tf受体，称之为TfR2，其一级结构与TfR1类似。人TfR2 基因通过选择性启动子转录为至少两种异构体：全长型（α）和短型（β）。TfR2受体的表达、调节和功能见表1。  

4.2 TfR2是肝脏铁感应机制的一部分 人血色素沉着症蛋白（HFE），是表达于细胞膜的MHC I类分子，TfR2/HFE复合物连同BMPR/HJV复合物，似乎充当肝细胞中的铁感应分子并控制铁调素表达（见图2）。重要的是，这些分子中任一分子缺陷均可导致系统性铁超载。

4.4 TfR2促使铁运输至线粒体 被TfR1或TfR2介导的内吞作用吸收后，一大部分Tf结合铁前往铁需求量最高的细胞器-线粒体。线粒体是细胞呼吸的中心以及氧化磷酸化的主要部位。线粒体靶向基序存在于TfR2-α的细胞内结构域；通过此基序，含有TfR2-α的溶酶体移向线粒体并与之发生物理相互作用来促进铁转移（见图3）。

4.5 TfR2-β的功能 与几乎仅表达于肝细胞和红系前体细胞的TfR2-α相比，TfR2-β在各种组织和细胞中均低水平表达，TfR2-β蛋白的功能是未知的；但是，研究表明这种蛋白可能在巨噬细胞的铁稳态中起到重要作用。   

5. Tf/TfR1系统的治疗用途

5.1 人脱铁-Tf的治疗用途

在各种病理条件下比如无转铁蛋白血症、血色素沉着症、脊髓发育不良和组织缺血，以及某些治疗干预之后比如化疗和造血干细胞移植，循环中的NTBI（可导致器官损伤）均会升高。由于脱铁-Tf是可清除游离铁和潜在阻止宿主形成毒性ROS的内源性铁螯合剂，在这些情况下给予脱铁-Tf可具有组织保护作用。

5.2 TfR1靶向治疗 由于铁需求增加TfR1在癌症细胞中高水平表达，因此TfR1是癌症的潜在治疗靶标。

5.3 利用TfR1配体的给药系统 鉴于TfR1可介导细胞外分子的内吞作用，所以正通过靶定该受体来开发有效的给药系统。抗TfR1抗体、Tf结合物以及合成H-铁蛋白可经由TfR1介导的机制而被内吞。

结论 

Tf/TfR系统在铁转运及其他依赖于组织和细胞类型的多效性功能中起到复杂而又关键的作用。然而，需要进一步研究来明确新鉴别的TfR1-配体-铁蛋白的生理作用；且TfR2-α和TfR2-β在红细胞生成和巨噬细胞中的功能仍需阐明。临床证明，脱铁-Tf能够防止氧化应激产生的组织损伤，因此可用于治疗β-地中海贫血患者。

    -End-     原文发布时间 | 2019年6月11日