七夕特辑 | 抗癌王牌CP也翻车

今天是七夕，以往的七夕找药宝典为广大患者朋友们介绍过几款抗癌“CP”，双药联合大杀四方，发挥更强的抗癌作用。但这些王牌CP在一些适应症的扩展上也并非一帆风顺。今天，快来看看你磕的“CP”翻车没？

可乐CP

在众多免疫联合靶向药物治疗方案中，有一种组合的效果力压群雄，显示出自己独特的优势，在肾癌、肝癌和子宫内膜癌领域先后斩获三项美国FDA突破性疗法认定，且已获批用于晚期子宫内膜癌的二线治疗，它就是PD-1单抗帕博利珠单抗+仑伐替尼（“可乐”组合）。 仑伐替尼可以逆转VEGF-A对肿瘤免疫微环境的影响，所以仑伐替尼在免疫活性肿瘤微环境中的抗肿瘤活性提高。仑伐替尼联合抗PD-1抗体可导致肿瘤消退，在多个癌种中展现很好的抗癌效果。

（1）2018年，FDA就授予“可乐”组合在肾癌领域的突破性疗法认定！2020ASCO会议公布了该组合后线治疗肾透明细胞癌患者的临床数据，疗效惊艳！共入组了104名转移性透明细胞肾细胞癌患者，58%的患者先前已经接受过2种以上疗法，包括PD-1/PD-L1疗法、PD-1/PD-L1联合其他抗血管药治疗，属于PD-1/PD-L1耐药患者。结果显示，总体ORR为55%，mPFS达到11.7个月，mOS尚未达到，12个月OS率为77%。

2021年8月11日，FDA正式批准帕博利珠单抗联合仑伐替尼(可乐组合)一线治疗晚期肾细胞癌（RCC）的适应症。一线适应症的申请是基于CLEAR 3期试验（KEYNOTE-581 / Study 307）的研究结果。研究显示，与舒尼替尼相比，可乐组合可获得更长的PFS，中位数分别为23.9个月和9.2个月（HR，0.39；95％CI，0.32-0.49；P <.001）,疾病进展风险降低61%。OS也显著延长（HR，0.66；95％CI，0.49-0.88；P = .005），ORR分别为71.0％和36.1％。

（2）2019年9月，“可乐”组合获FDA批准用于治疗系统治疗后疾病进展不适合手术或放疗的且不伴有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的晚期子宫内膜癌患者。该批准是基于单臂II期KEYNOTE-146/Study 111的临床试验结果，ORR：38.3％，其中10例（10.6％）患者达到CR，26例（27.7％）患者达到PR，中位PFS为7.4个月。

2021年获批的新适应的是为铂类化疗后的晚期子宫内膜癌，不论是否是MSI-H或dMMR患者。基于KEYNOTE-775 /309研究，在2021年SGO年会上的数据显示，经铂类化疗的患者，二线使用可乐组合相较于化疗，总生存期（OS）显著延长，18.3个月vs 11.4个月（HR，0.62；95％CI，0.51-0.75；P <.0001） 。

（3）2019年7 月FDA授予K药与仑伐替尼组合突破性疗法认定，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌患者。KEYNOTE-524/Study 116研究结果显示：可乐组合一线治疗肝细胞癌，中位OS长达22个月。

（4）可乐组合后线治疗NSCLC，2020WCLC会议公布可乐组合后线治疗晚期NSCLC的疗效。仑伐替尼单药治疗25例RET融合的NSCLC患者，ORR为16%，PFS为7.3个月。K药联合仑伐替尼后线治疗晚期NSCLC的一项1b/2期临床试验，显示ORR为33%。

（5）2021 ASCO-GI会议中报道了可乐组合后线治疗胃癌，DCR48%，中位PFS为2.5个月。中位OS为5.9个月。疗效坚挺！

（6）2021 ASCO-GI报道了LEAP-005研究中胆道肿瘤队列的研究结果：可乐组合二线治疗胆道肿瘤，DCR达68%！中位DOR为5.3个月，中位PFS为6.1个月；中位OS为8.6个月。

（7）2020 ESMO公布的可乐组合治疗PD-1耐药的黑色素瘤患者，结果显示：中位PFS为4.2个月，中位OS为13.9个月。

（8）LEAP-005研究的肠癌队列数据显示，可乐组合治疗MSS型肠癌，ORR为22%，DCR为47%。

可乐CP败北肝癌一线

8月3日，默沙东/卫材宣布Keytruda(帕博利珠单抗)联用Lenvima(仑伐替尼)一线治疗晚期不可切除肝细胞癌(uHCC)患者的III期LEAP-002研究未达到总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)的双重主要终点。

LEAP-002是一项多中心、随机、双盲III期临床试验（NCT03713593），研究的优效性假设为：帕博利珠单抗+仑伐替尼治疗HCC患者的疗效要优于仑伐替尼单药，研究的主要终点为PFS和OS，次要终点包括客观缓解率(ORR)、缓解持续时间 (DOR)、疾病控制率（DCR）、AE（不良事件）、SAE（严重不良事件）等。

该研究招募了794名患者，按1:1随机分组，接受帕博利珠单抗（每3周静注200mg）联用仑伐替尼（体重≥60kg，每天口服12mg; 体重<60kg, 每天口服8mg）或仑伐替尼（体重≥60kg，每天口服12mg; 体重<60kg, 每天口服8mg）加盐水安慰剂（每3周静注1次）。

结果显示，与单独接受仑伐替尼治疗相比，接受帕博利珠单抗+仑伐替尼治疗患者的OS和PFS虽有改善趋势，但结果不具有统计学显著改善意义。该试验的安全性与先前报道的研究中观察到的一致。LEAP-002研究详细结果将在即将召开的医学会议上公布。

这已经不是可乐CP的首个失利研究。

可乐CP尿路上皮癌一线失利

在今年的美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤大会（ASCO GU）大会上，作为泌尿生殖系统肿瘤领域的全球盛会，免疫治疗可谓硕果累累。但在本次大会中，一项关于“可乐组合”的LEAP-011 3期研究也公布了最新结果，显示其对于不适合铂类化疗的晚期尿路上皮癌患者，相较于帕博利珠单抗（K药）单药治疗并没有显著提高无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），令人遗憾试验未达到主要终点！LEAP-011是一项评价“可乐组合”或帕博利珠单抗（K药）用于晚期尿路上皮癌患者一线治疗的国际多中心、3期研究。旨在不适合接受顺铂治疗的PD-L1阳性肿瘤或不适合接受含铂化疗的局部晚期或转移性UC患者中比较一线K药+L药与K 药+安慰剂的疗效与安全性，研究纳入了部分中国患者。

主要终点是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的联合终点，次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、安全性/耐受性等。试验共纳入了441名患者，并将他们随机分配入组。其中218名患者被分配接受K药+L药治疗，223名患者接受K 药+ 安慰剂治疗。

试验结果为：（K药+L药vs K 药+ 安慰剂）mPFS: 4.2个月 vs 4.0个月（HR, 0.91）；mOS: 11.2个月 vs 13.8个月（HR, 1.25）；ORR：31.2% vs 26.5% 。

可乐CP一线治疗NSCLC错过OS主要研究终点

LEAP-007是一项评估帕博利珠单抗+仑伐替尼 vs 帕博利珠单抗一线治疗NSCLC的三期、双盲、随机对照研究。

研究纳入≥18 岁，既往未接受治疗，IV 期 NSCLC，PD-L1 TPS ≥1%，ECOG PS 0/1，且无 EGFR、ROS1 或 ALK 突变。

623 名患者按 1:1 随机分配至 帕博利珠单抗（200 mg IV Q3W，最多 35 个周期）+口服 仑伐替尼（20 mg/d ）或安慰剂，直至疾病进展或出现不可耐药的毒性。

主要终点是无进展生存期（PFS） 和 OS，次要研究终点是疾病缓解率（ORR）。

在2021 ESMO大会中，LEAP-007试验结果显示其达到了PFS主要终点和ORR次要终点，但错过了最重要的OS主要终点。

帕博利珠单抗+仑伐替尼 与 帕博利珠单抗+安慰剂相比，中位 OS 没有改善，两组中位OS分别为14.1 vs 16.4个月（HR 1.10；95% CI 0.87–1.39；P = 0.79744）。

安全性方面，帕博利珠单抗+仑伐替尼组和帕博利珠单抗+安慰剂组分别有57.9% 和24.4% 的患者发生 3-5 级治疗相关不良反应（AE）。

双药联合可能会获得更高的疗效，也可能带来更多不良反应，临床应用还是虚哎哟谨慎选择的。

免疫双子星O+Y肾癌辅助无缘DFS主要终点

免疫单药的局限性在当下临床用药中一览无余，无法挣脱化疗成了最大的弊端。对此，双免加成的O+Y（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）双免方案打开了突破口。通过PD1单抗+CTLA4单抗的叠加增敏，增强了免疫治疗的杀伤力，从2015年起至今，O+Y的双免疫组合已经拿下了多个适应症。

（1）2015年10月，FDA批准O+Y用于不可切除性或转移性黑色素瘤的一线治疗（一线治疗黑色素瘤的获批基于CHECKMATE-067研究，研究结果显示：双免组mPFS为11.5个月，确定的ORR为50%，CR为8.9%，≥6个月DOR的患者比例为76%）；

（2）2018年4月，FDA批准O+Y用于中高危晚期肾细胞癌的一线治疗（一线治疗肾癌的获批基于CHECKMATE-214研究。研究结果表明，两组（纳武单抗+伊匹单抗 vs 舒尼替尼）的OS为NE（未达到） VS 25.9个月，死亡率为32.9% VS 44.5%，ORR为41.6% VS 26.5%，中位PFS为11.6个月 VS 8.4个月）。

（3）2018年7月，FDA批准O+Y二线用于12岁及以上儿童或成人微卫星高（MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)转移性结直肠癌患者的治疗（二线治疗的ORR为46%，CR为4.2%）。

（4）2020年3月，FDA批准O+Y用于既往索拉菲尼耐药的晚期肝细胞肝癌患者（ORR：33%，CR为8%、PR为24%）。

（5）2020年5月15日，FDA批准O+Y用于EGFR/ALK突变阴性的PD-L1≥1%的晚期非小细胞肺癌的一线治疗（Checkmate-227研究显示：双免对比化疗中位OS为17.1个月vs 13.9个月，HR=0.73，与单纯化疗相比，双免降低了全球患者27%的死亡风险）。

（6）2020年5月26日，FDA批准O+Y+2周期含铂化疗用于EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗(无需考虑PD-L1表达)（Checkmate9LA研究在O+Y双免基础上加入了2周期化疗。亚裔数据显示：联合组和化疗组的中位OS为NR vs 13.3个月，随访21个月依然未达到中位OS，但可以看到更为显著的获益趋势， HR 0.33，双免降低死亡风险67%。半年OS率100%，一年OS率93%，创晚期NSCLC一年生存率新高）。

（7）2020年10月，FDA批准O药联合抗CTLA-4抗体伊匹木单抗（Y药）一线治疗无法通过手术切除的恶性胸膜间皮瘤（MPM）成人患者（CheckMate-743研究显示O+Y对比 标准化疗（培美曲塞+顺铂/卡铂），O+Y组的中位OS显著延长，18.1个月 vs 14.1个月，死亡风险降低26%。O+Y组的2年生存率为41%，而化疗组仅为27%）。

2021年6月10日，中国国家药品监督管理局（NMPA）经优先审评正式批准免疫黄金组合：欧狄沃®（纳武利尤单抗注射液，简称O药）联合逸沃®（伊匹木单抗注射液，简称Y药）用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者，这是15年来首个获批用于间皮瘤的药物疗法，打破恶性胸膜间皮瘤多年无新药僵局。此次O+Y在中国的获批，也让全球首个上市的免疫治疗药物、免疫治疗“鼻祖”Y药成为国内首个且目前唯一获批的CTLA-4抑制剂。

7月29日，BMS宣布，评估Opdivo (纳武利尤单抗，PD1)和Yervoy (伊匹木单抗，CTLA4）辅助治疗局限性肾细胞癌（RCC)的III期临床（CheckMate -914 part A）未达到无病生存期(DFS)的主要研究终点。

CheckMate -914是一项随机双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估Opdivo+Yervoy与安慰剂相比（part A）、Opdivo与安慰剂相比（part B)治疗局限性肾癌患者的疗效和安全性。这些患者已通过手术切除部分或全部肾脏，且具有中高度复发风险。主要终点是DFS，次要终点包括总生存期（OS）和不良事件发生率。

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