脑缺血引起的脑组织变化

脑血流调节机制非常复杂，是对各种机制和重要结构成分进行复杂而精确的调节。我们先讨论调节正常CBF的机制及其成分，然后描述脑发生时脑组织发生的变化。

正常脑血流的调节机制

脑血流量

成年人的大脑只有约1,350g，约占身体重量的2%，但正常情况下需要大约55mL/100g/min以上的CBF，整个大脑的血流量约为750mL/min ，占总心输出量的20%。即使在休息时，大脑的耗氧量也为 3.5mL/100g/min，而整个大脑的耗氧量约为50mL/min，约占人体总耗氧量的 25%。大脑为自己储存能量的能力非常小，作为能量来源所需的大部分葡萄糖必须从外部提供。在将葡萄糖分解成二氧化碳和氧气的过程中获得的三磷酸腺苷（ATP）用作能源。因此，由于大脑对血流的短暂中断非常敏感，因此，即使身体其他器官供血不足，大脑也是必须首先向其供血的主要器官之一。一般来说，如果 CBF 降低到 20mL/100 g/min 以下，脑电图（EEG）和突触活动就会降低，如果降低到 10mL/100 g/min 以下，逻辑上就会发生不可逆的神经凋亡。

脑血流自动调节

如果大脑循环稳定，如果二氧化碳水平保持适当，CBF 维持会非常稳定。脑血流自动调节是指即使来自心脏的心房压力发生变化，仍能维持CBF的运行机制。如果平均动脉压 (MAP) 在 70 至 150 mmHg 之间，则自动调节能力通常得以维持 (图-1)。能维持血流自动调节的最小平均动脉压约为 50 mmHg，但仅在某些动物中可用；对于人类来说，可能需要更高平均动脉压。脑灌注压 (CPP)，定义为平均动脉压 (MAR) 中减去颅内压 (ICP) 后的值 (CPP=MAP-ICP)，是监测 CBF 最理想的工具，但因为没有简单的方法可以无创地测量 ICP，所以几乎不可能通过在临床环境中实际测量来获得准确的数值。通常认为站立位的正常 ICP 约为 10-15 mmHg 时，可自动调节的最小 MAP 约为70mmHg，最小 CPP 的下限约为55-60 mmHg。如果CPP偏离自动调节范围，达到低于下限的程度，则CBF被动地依赖于血压，从而根据CPP线性变化。即使在自动调节在正常心房压范围内工作的情况下，动脉压的快速变化也可能导致脑血流的短暂变化。如果CBF迅速减少，通常会出现昏到(晕厥)。

图-1 脑血流自动调节（MAP 平均动脉压，CBF 脑血流量）

以下是根据血压变化而发生的脑血流变化的逐步描述(图-2)。如果血压降低，CPP也会降低，随着脑动脉扩张，CBF会相对稳定的维持(第1阶段)。但如果CPP持续降低，最终会超过自我调节能力的极限，CBF会逐渐降低。在这个阶段，脑血流减少，但由于氧摄取分数的增加，会摄取更多的氧流量，脑代谢率会相对不断地维持(2阶段)。在这个阶段，如果血压继续下降，尽管氧摄取分数增加，但脑代谢会降低，发生脑缺血(3阶段)。

图-2根据CPP变化而改变的脑血参数(CPP脑灌注压、CBV脑血容量、CBF脑血流量、MTT平均通过时间、OEF氧摄取分数、CMRO2脑氧代谢率)

脑灌注压(Cerebral perfusion pressure, CPP)的定义是流向大脑的动脉血液压力与静脉回压之间的差值。除非颅内压明显升高或不存在静脉血流受阻，否则静脉回压处于很低的水平，因此CPP与平均心房压有类似的变化。由于 CBF 由 CPP 和脑血管阻力 (CVR) 决定，因此用公式 CBF=CPP/CVR 表示。如果CPP是恒定的，血流的局部或部分变化取决于CVR的变化，而CVR的变化则由血液粘度、血管长度和直径等物理因素以及生化因素复杂决定，如PaCO2的动脉压。

参与脑血流调节的结构因素

神经系统和神经血管单元的调节

首先，血管周围的神经在血液流动中起着非常重要的作用。近年来，血管内皮细胞、血管周围的神经和星形胶质细胞作为一个整体功能单元而不是单独的单元在血液流动中发挥作用的理论逐渐被大家认可。该功能单元称为“神经血管单元”（图 -3）。作用于神经血管单元的神经细胞可分为外在神经支配和内在神经支配。外源性神经支配是指由外源性神经支配的血管。它分为三个神经节(三叉神经节、上颈神经节和蝶腭神经节)，分别是感觉神经、交感神经和副交感神经的通路。如果血管离开血管周围间隙进入脑实质，外在神经支配停止，内在神经支配开始。内在神经支配是由来自远端区域或局部神经元间区的皮质下神经元实现的，通过连接星形胶质细胞足突实现，而不是直接连接到血管。

图 -4 神经血管单元示意图

血管内皮细胞

血管内皮细胞在CBF调节中起核心作用。迄今为止，已知有四种调节内皮细胞功能的物质：一氧化氮 (NO)、内皮源性超极化因子 (EDHF)、类花生酸和内皮素。

NO是一种可激活鸟苷酸环化酶的弥散物质，存在于平滑肌细胞中，认为是对血管扩张影响最大的物质。NO激活的鸟苷酸环化酶在合成cGMP的同时，通过阻断电压门控钙通道或蛋白激酶G (PKG)激活K+通道使平滑肌松弛。合成NO的酶有多种异构体，内皮型NOS (eNOS)存在于脑血管中，尤其是血管内皮细胞中，起着重要作用。EDHF是另一种弥漫性分子，被血管平滑肌细胞的超极化激活，并被K+通道阻滞剂抑制。类花生酸是由花生四烯酸衍生而来的一系列血管活性物质，目前已确定的酶系统有以下三个:环氧化酶(COX)、脂氧合酶(LOX)和环氧合酶(EPOX)。这三种酶系统并不局限于内皮细胞，而是在包括血小板在内的各种细胞中被激活。同时，由于酶激活的某一组分参与血管扩张，另一组分参与血管收缩，因此对整体CBF的影响取决于这些酶的激活比例和位置。另一种影响脑血流的物质是内皮素。该系统由两个受体(ETA和ETB)和三个配体(ET-1、ET-2和ET-3)组成，其对血管的作用似乎是由受体而不是配体决定的。ETA受体主要存在于血管平滑肌细胞中，受ET-1和ET-2的刺激，介导血管收缩。另一方面，ETB受体主要存在于血管内皮细胞中，受上述三种配体的刺激，介导血管扩张。内皮素是一个与脑血流的持续作用相关的系统，而不是与脑血流的即时调节相关。内皮素极有可能在脑缺血等病理状况中发挥重要作用，而不是在静息时 CBF 的调节中发挥重要作用。

星形胶质细胞

星形胶质细胞在脑血流调节中起着非常独特的作用。星形胶质细胞向外周延伸的突起包裹毛细血管，与微血管结构有物理接触。认为星形胶质细胞是细胞外K+的仓库，最近有人提出星形胶质细胞可能通过缝隙连接的细胞间通讯来介导神经-血管的相互作用。由于星形胶质细胞具有增加细胞内钙水平的谷氨酸受体，因此假设星形胶质细胞的足突识别突触信号并介导与其相关的血管的扩张。

缺血性卒中引起的脑组织变化

自从Astrup第一次提出缺血半暗带的概念以来，人们就有了不同的理解。缺血半暗带是典型的缺血核心周围的区域，在该区域血流减少到可以维持离子通道的程度，虽然神经细胞没有达到坏死程度，但电活动不能维持。由于无法维持电活动，因此在这一部位会出现神经功能缺损，但在这一部位，如果重新开始血流，就会恢复之前的活动，症状就会得到缓解。但如果血流继续减少，从脑缺血的核心向外周会产生各种加重脑代谢功能的信号(兴奋性毒性、扩张性抑制、氧化应激、炎症反应等)，最终因缺血的核心扩大而加重症状。因此，正确界定目前证实的脑缺血半暗带是治疗缺血性脑卒中的最终目标，也是治疗缺血性脑卒中的起点。然而，由于临床上对缺血半暗带进行可视化治疗并不容易，因此人们尝试用各种方法来接近这一区域。这里将介绍几个检查界定概念。

通过影像学诊断确认缺血半暗带 在临床中，确定脑梗死半影区最合适的方法是使用神经影像学。在早期对缺血性脑卒中患者进行MRI检查时，已经使用几种方案来确定半暗带区域的方法。灌注加权成像(PWI)可以敏感地检查CBF减少的部位，该部位定义为脑缺血部位，即血管闭塞导致血流减少的部位。弥散加权成像(diffusion-weighted imaging, DWI)定义了血管闭塞严重损害的梗死核心，PWI病变减去DWI病变外的其余部分统称为半暗带区域(diffusion-perfusion mismatch)(图-5)。在这里，认为DWI高信号部分是脑梗死的核心，但实际上，从表观扩散系数的估计来看，在能量代谢完全耗尽之前，就观察到了高信号。因此，DWI高信号部分可以说比实际脑梗死的核心部分大。此外，由于PWI只在供氧不足的情况下使用，所以不能认为PWI能完美地显示缺血部位。综上所述，弥散灌注错配部位应考虑为半暗带部分与正常组织部分之和。因此，人们努力通过另一种方法来寻找缺血半暗带。其中一种方法是临床扩散失配。该方法通过神经系统症状体征估计缺血区域轮廓，并与当时确认的DWI病变部分进行比较。这是一种临床上相当合理的方法，但也有局限性，因为标准化并不容易，而且根据医生的知识或技能可以得出不同的意见。PET(正电子发射断层扫描)是根据原定义确认半暗带的黄金标准，但由于价格昂贵，而且不可能在急诊情况下使用，因此不可能真正投入使用。

图-5扩散-灌注不匹配的概念图（MTT 平均通过时间、TTP 达峰时间、ADC 表观扩散系数）

生化指标定义的缺血半暗带区域

为了克服上述成像指标所确定的缺血半暗带区域的局限性，有人建议使用生化指标。这是与细胞凋亡相关的各种分子生物学机制在从缺血半暗带区域到核心梗死时变得更加活跃这一事实的应用。如果CBF降低，ATP就会降低，如果Na+/K+泵不工作，细胞外谷氨酸水平就会升高。这些将通过刺激谷氨酸相关受体（N-甲基-D-天冬氨酸和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸）来增加细胞内钙水平。这种机制称为“兴奋性毒性”。通过这种方式增加的细胞内钙将增加自由基的产生，并最终通过激活神经元一氧化氮合酶 (nNOS) 合成有毒的过氧亚硝酸根自由基。也就是说，脑缺血引起的细胞死亡扩散的最重要机制是细胞外谷氨酸从脑梗死核心向周围扩散（图-6）。谷氨酸也是梗死周围去极化和扩散抑制的关键中介。由于离子稳态破坏，导致酸中毒，增加能量需求，导致神经递质过度释放。在动物实验中，已经尝试大脑成像（例如，化学位移成像）证明这种谷氨酸的增加。谷氨酸引起的半暗带区域细胞加速凋亡和兴奋性毒性的机制包括氧化应激、一氧化氮过量产生、炎症细胞因子(如肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6)的释放、粘附分子的表达(如细胞间分子粘附-1、血管细胞粘附分子)和基质金属蛋白酶的产生。

图-6脑缺血引起的细胞凋亡途径

与预期相反，半暗带区域活性蛋白质的产生可以起到指示作用。一般情况下，如果细胞开始死亡，蛋白质的产生和细胞代谢会迅速减少，但应激蛋白，如热休克蛋白70 (HSP 70)，会被大大放大。HSP70是一种细胞内伴侣，可以处理普通的细胞内机制损伤，当某些细胞受到极大的压力时，会迅速增加，抑制细胞死亡。HSP 70 扩增的位点有时定义为缺血半暗带区域（图-7）。如前所述，如果某些细胞迅速受损，将通过兴奋性毒性进入坏死过程，但当发生中度损伤时，如半暗带区域，将提示程序性细胞死亡，其中细胞将根据 计划的细胞内机制。这被称为“细胞凋亡”。细胞凋亡是一种通过有计划的机制发生的细胞死亡；因此，它的特点是表达非常独特的物质。典型的机制包括从线粒体中分离细胞色素 c 和激活 caspase 蛋白。如果分子显像具有较高的灵敏度和特异性，就可以明确分子生物学缺血半暗带。分子生物学半暗带成为检测神经保护药物对缺血性脑卒中作用的靶点。

图-7由生化指标定义的缺血半暗带概念图（HSP70，热休克蛋白 70；HIF，缺氧诱导因子；IEG，即刻早期）

大脑重建机制定义的缺血半暗带区域

脑缺血激活的各种分子生物学机制往往具有两面性。这些物质在早期通过加重脑炎症加重继发性脑损伤，稳定后可修复脑损伤，甚至起到促进再生的作用。特别是蛋白质、细胞因子或与炎症相关的细胞，尤其是单核细胞，发挥着这样的作用。早期加重炎症的巨噬细胞称为M1巨噬细胞，后期修复损伤的细胞称为M2巨噬细胞，如前所述。这些炎症细胞的作用实际上与感染性炎症没有明显的区别，但由于它们与微生物的外来物质入侵无关，所以与它们相关的炎症称为无菌性炎症。因此，有一种观点认为，与脑损伤恢复相关的部位必须重新定义为缺血半暗带。

总结

前面对缺血性脑卒中的病理生理学进行了广泛而深入的讨论。与急性心肌梗死不同，在大脑中发生的缺血性卒中是一种具有非常多样化的亚型的疾病。事实上，由于这些亚型根据 TOAST 分类系统的发病机制差异太大，将缺血性卒中视为实际上由完全不同的机制引起的脑梗死综合征是恰当的。小血管闭塞、大动脉粥样硬化和心源性栓塞的血管闭塞机制各不相同。在大动脉粥样硬化和心脏栓塞中，血管被血栓阻塞，但其表现和发病机制也不同。因此，必须考虑发病机制来确定患者的初始治疗和预防方法。大脑通常通过自我调节来保持脑血流恒定，但如果局部脑血流因缺血性卒中而减少，而脑缺血状态持续，终究会发生脑梗死。在脑梗死灶周围存在尚未达到完全梗死的缺血半暗带，成为急性期早期治疗应恢复到正常组织的治疗靶点。必须记住，对缺血性脑卒中病理生理学的理解是理解各种临床和基础方面的基础。