《中国恶性肿瘤学科发展报告（2021）》——纳米肿瘤学研究进展篇

ONCOLOGY

纳米肿瘤学 

概述

癌症是严重危害我国人民生命健康的重大疾病。世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）最新数据显示：我国癌症发病率和死亡率在近十几年来持续上升，2020年新发癌症456.8万例，死亡300.2万例，均位居全球第一，癌症防治形势仍然十分严峻。中国抗癌协会提出“肿瘤防治，赢在整合”，推动肿瘤研究相关学者通过学科交叉和优势资源整合，共同提高我国肿瘤防治水平，服务“健康中国 2030”战略目标。

自本世纪初以来，纳米科学和肿瘤学经历了飞速发展。由于纳米颗粒独特的尺度效应优势和临床上不断提高的肿瘤分子影像和精准药物递送要求，两个学科间的交融日渐紧密，并产出了一批基于纳米技术的诊断试剂和治疗药物。在纳米肿瘤诊疗技术大量“实验台到病床”的不懈尝试中，对纳米诊疗制剂临床优势的生物学基础和优势应用场景的认识也在不断深入，并不断促进纳米诊疗新技术和制剂的发展。本报告将简要介绍我国近年来在基于纳米技术的肿瘤诊断技术、纳米载体的瘤内转运以及纳米载体在肿瘤基因治疗、免疫治疗和临床转化方面的最新进展。  

1.肿瘤影像用纳米分子探针研究

肿瘤影像学诊断用传统分子探针特异性差、灵敏度低、模式单一，无法实现对肿瘤分子、生理、代谢/基因水平的功能性成像。随着纳米技术在肿瘤学领域的快速发展，肿瘤影像学诊断正在从肿瘤的形态学诊断向更为精准的肿瘤功能性诊断发展。近年来，新型纳米分子探针研究主要包括三个方向：

1）通过肿瘤靶向策略实现对肿瘤组织及细胞的分子水平成像。近年来，基于靶分子的靶向策略，包括小分子[1]、核酸[2]、肽[3]和抗体[4]等，实现了对肿瘤由一般性组织增强向组织/疾病特异性增强发展，基于肿瘤微环境的逐级靶向策略成为研究热点[5-7]，深入揭示肿瘤微环境演化。

2）发展多模态成像分子探针。单一成像模式无法满足临床需求，基于功能融合纳米探针的多模态成像技术，如荧光/光声[8]、磁共振/PET[9]、超声/磁共振/光声[10]多模态成像纳米探针等可进一步对病变部位进行高选择性与高灵敏度成像。

3）提高分子探针的成像灵敏度。超小氧化铁根据不同粒径大小其弛豫性能转换的特性被逐步发掘，通过控制形貌[11]、调节尺寸[12]、元素掺杂[13]等方法调控成像灵敏度。目前，东南大学顾宁院士[14]、中科院化学所高明远研究员[15]、中科院材料所吴爱国研究员[16]等课题组长期致力于开发超小磁性氧化铁纳米探针，相较于临床用分子探针，其灵敏度大幅提升，有望转化为临床用T1-MRI造影剂。

2.肿瘤超声诊疗技术研究与转化进展

超声成像是目前临床上使用频率最高的一种成像模式，具有无辐射、实时、无创、使用方便、成像分辨率高等优点，在肿瘤、心血管疾病等诸多疾病的诊断治疗中具有重要的应用。

超声造影剂通常是由脂质包裹气体形成的微泡，能够显著提高超声的散射，提高超声成像的分辨率和对比度。目前我国临床用超声造影剂严重依赖于进口，开发具有自主知识产权的超声造影剂具有重要意义。北京大学的研究团队经过多年潜心研究研制成功新型超声造影剂“飞锐达”，与进口造影剂相比，该造影剂在成像质量、安全性等方面具有显著的优势，有望打破进口超声造影剂的技术垄断，即将开展三期临床试验。

超声造影剂除了用于肿瘤的成像，还在肿瘤的治疗方面有重要的应用。超声造影剂在较高强度的超声照射下能被击破，所产生的空化作用能显著提高组织的通透性，从而可以提高基因或小分子药物在肿瘤部位的富集，实现更好的治疗效果。这种超声靶向微泡爆破（UTMD）技术具有无创、靶向性好、时空可控性高等优点，为恶性肿瘤的治疗提供了一种新型给药方式，具有重要的应用前景[17]。

微泡的低载药量是限制UTMD发展的一个重要因素，通过合成具有双亲性结构的药物共轭体来制备微泡，可得到具有超高载药量的微泡（载药量超过50%），实现对肿瘤更好的化疗效果[18]。此外，UTMD还可以提高基因药物的递送效果，通过UTMD可以实现免疫相关细胞因子在肿瘤部位特异性的高表达，实现对肿瘤更好的免疫治疗效果[19]。

3.主动渗透型纳米药物研究进展

目前临床用纳米药物仅降低药物毒副作用，但未能显著提高原药疗效，导致许多纳米药物在临床试验中最终失败。传统纳米药物通过肿瘤毛细管壁的孔隙从血液扩散至肿瘤，即EPR效应，但临床患者肿瘤EPR效应弱、异质性高，且肿瘤组织致密、渗透压高，导致纳米药物在实体瘤内富集难、扩散阻力大。因此，纳米药物的血管外渗和瘤内扩散难是限制其疗效的瓶颈，也是众多新开发的纳米药物临床实验失败的重要原因。

浙江大学申有青教授团队与合作者提出了肿瘤主动渗透型纳米药物的概念，即通过纳米载体诱导肿瘤血管内皮细胞和肿瘤细胞的高效转胞吞作用，将药物从血管外渗至瘤内并渗透至肿瘤深处，实现药物的肿瘤完全浸润，突破了EPR效应的局限性，克服了实体瘤的渗透难题。

近两年，该团队利用肿瘤血管内皮细胞和肿瘤细胞高表达γ-谷氨酰转移酶（GGT）的特点，设计合成了多个GGT响应主动渗透型纳米药物，通过GGT催化水解带上正电荷，触发阳离子吸附介导的快速内吞和转胞吞作用，将药物递送至肿瘤深处[20-23]。

2021年，该团队又报道了一类细胞膜吸附两性离子聚合物-药物偶联物胶束（OPDEA-PSN38）的主动渗透型纳米药物，能够可逆粘附于肿瘤血管上皮细胞，触发快速转胞运、高效血管外渗和瘤内渗透[24]。这种主动渗透型纳米药物在多种动物模型上获得了具有变革性提高的疗效，能够在小鼠模型上彻底清除多种肿瘤，具有良好的临床应用前景。主动渗透策略也有望应用于发展其他药物（蛋白质药物、抗体、核酸等）、疾病类型（脑部疾病等）和给药机制（口服、透皮等）的高效递送系统。

4.基于纳米技术的肿瘤疫苗研究进展

随着多样化的肿瘤疫苗临床试验持续进行， Michael Platten和Patrick A. Ott等研究团队分别发现针对不同肿瘤细胞的特异性表位疫苗可达到临床肿瘤抑制的效果[25, 26]。尽管肿瘤疫苗已经取得了突破性进展，但是临床应用仍面临靶向递送效率低和免疫原性低等关键性挑战[27, 28]。纳米材料的应用是疫苗靶向递送的候选者，并且有助于重新编程和招募免疫细胞，为建立肿瘤免疫治疗的新平台铺平道路[29]。

近年来，纳米疫苗载体蓬勃发展，回顾基于天然型和合成型纳米材料，具备多种功能的纳米材料开发探索获得了一些进展，基于有机聚合物的纳米材料，梁兴杰研究员与李景虹教授团队合作开发出一种基于质子驱动的可变形纳米递送系统[30]，刘庄、彭睿教和程义云教授构建了一种基于氟烷接枝的聚乙烯亚胺的个性化肿瘤疫苗[31]，马光辉和魏炜研究员开发的自愈聚乳酸微胶囊的新型治疗性肿瘤疫苗[32]，都可有效激活免疫系统，抑制肿瘤进展。基于DNA生物材料，丁保全研究员利用DNA纳米机器构建抗肿瘤疫苗，搭载肿瘤抗原和多种佐剂，诱发抗原特异性免疫反应[33]。基于细胞膜或者囊泡等仿生纳米材料，聂广军研究员构筑个性化的杂合膜纳米肿瘤疫苗[34]，聂广军和赵潇研究员构建“即插即用”型细菌外膜囊泡平台[35-37]，展示出强烈的抗肿瘤免疫反应，推动肿瘤疫苗的临床进展。

5.肿瘤免疫治疗纳米药物研究进展

肿瘤细胞低免疫原性和抑制性免疫微环境是限制免疫治疗效果的重要原因。纳米药物可通过改善肿瘤免疫应答，提高免疫治疗效果[38]。针对肿瘤细胞免疫原性低的问题，通常采用免疫原性死亡（ICD）诱导剂来促进肿瘤细胞死亡和树突状细胞（DC）的抗原递呈，但肿瘤细胞会下调主要组织相容性复合物I（MHC-I）介导的抗原递呈来逃避免疫监视。

针对这一问题，张鹏程和李亚平研究团队提出了构建表观遗传纳米调节剂在肿瘤局部上调I型干扰素（IFN），刺激MHC-I表达克服肿瘤免疫逃逸，在多种肿瘤小鼠模型上有效抑制了肿瘤生长[39]。顾瑧团队则通过牛血清白蛋白ZnS@BSA纳米簇，在酸性肿瘤微环境中释放锌离子，来增强环状单磷酸鸟苷-单磷酸腺苷合成酶/干扰素基因刺激因子（cGAS/STING）信号，促进肿瘤部位CD8+ T细胞的浸润和DC抗原呈递，增强肝癌的免疫治疗效果[40]。

针对肿瘤免疫抑制微环境，临床上常用的策略是利用程序性死亡受体1（PD1）相关通路阻断抗体。申有青团队利用脂质体联合递送组蛋白去甲基化酶抑制剂5-羧基-8-羟基喹啉（IOX1）和化疗药物阿霉素（DOX），IOX1通过抑制组蛋白去甲基化酶JMJD1A下调β-catenin，从而减少其下游的P糖蛋白和PD-L1表达，与DOX协同抑制多种肿瘤模型的生长[41]。为了针对其他免疫检查点分子导致的免疫治疗耐受，张鹏程和李亚平团队利用高密度脂蛋白（HDL）和清道夫受体（SR-B1）间的亲和性，构建了合成高密度脂蛋白纳米粒（sHDL），通过递送吉西他滨高效杀伤替代活化肿瘤相关巨噬细胞（M2），缓解肿瘤免疫抑制微环境，提高了肿瘤免疫治疗效果[42]。

6.基于纳米技术的肿瘤基因治疗进展

肿瘤治疗一直是全球科学家研究的重点。随着精准医学的发展，基因治疗作为肿瘤新疗法逐渐进入人们的视野。肿瘤基因治疗指将外源正常基因导入靶细胞，通过纠正或补偿基因缺陷或基因表达异常，进而抑制肿瘤进展。质粒DNA（Plasmid DNA, pDNA）、RNA干扰（RNA interference, RNAi）、信使RNA （messenger RNA, mRNA）、反义寡核苷酸和CRISPR/Cas9技术等作为基因治疗中强有力的手段在肿瘤治疗中具有广阔的应用前景，然而核酸的低效生物分布和降解敏感性严重限制了上述疗法的发展。

纳米材料因独特的尺寸效应、低免疫原性、易于合成等优势被作为基因递送载体广泛用于肿瘤治疗。Huang课题组报道了一种新型pH响应性的三嵌段聚合物PDDT和造影剂DTPA-BSA (Gd)与肿瘤靶向肽（cRGD）修饰的可离子化脂质体均可实现siRNA高效负载、体内外有效释放及肿瘤治疗[43, 44]。Lin开发了一个递送PTEN mRNA的聚合物纳米颗粒平台NPs，该体系可有效修复肿瘤缺失或突变的PTEN蛋白功能并成功逆转肿瘤免疫抑制微环境，在多种肿瘤模型（黑色素瘤移植瘤、前列腺瘤原位肿瘤及转基因小鼠模型）中均表现出优异的治疗效果和较好的安全性[45]。Wan等人针对APC和KRAS突变的人结直肠癌（CRC），设计了一种透明质酸 (HA) 修饰的苯基硼酸树枝状聚合物 (HAPD)，该纳米载体可高效递送CRISPR-Cas9实现双重基因编辑及肿瘤治疗[46]。

除此之外，纳米载体同时负载化疗药或光热/磁热小分子的应用皆为肿瘤基因治疗增添了浓墨重彩的一笔[47, 48]。

7.纳米药物调控菌群改善肿瘤治疗

近年来，随着高通量测序和多组学研究技术的发展，人体内定植的菌群对癌症进展和肿瘤治疗效果的影响及其相关机制得到了更深入的研究，调节菌群以改善癌症治疗效果作为一种具有前景的策略得到了广泛关注[49, 50]。而通过功能性药物递送系统调控菌群组成相对于传统的菌群调节方式更加准确、高效，并且能够实现多重功能的整合，具有明显的优势，其用于改善癌症治疗的良好潜能在多项研究中得到了证实，目前已有综述文章对相关领域的最新成果进行了总结[51]。

基于药物递送系统的菌群调控改善癌症治疗效果常见的策略包括清除致癌病原体、提高有益菌含量、联合调控等。张先正团队和孙志军团队证实了口腔鳞癌中的消化链球菌的免疫促进和肿瘤抑制作用，并设计了含银纳米粒子的黏膜粘附性水凝胶对口腔菌群进行调控，使消化链球菌在口腔环境中获得竞争优势，以提升PD-1抗体免疫治疗的效果，为口腔鳞癌免疫治疗低应答问题提出了部分解决方案[52]。张坤团队设计并利用Nb2C/Au纳米复合物和相应的光疗对瘤内微生物群进行“化学”和“物理”的调控，改变瘤内菌群的丰度和多样性，并破坏菌群和肿瘤微环境的代谢途径，同时引入TNFα抗体，与菌群调控相结合协同缓解细菌诱导的炎症，对多种肿瘤模型展现了良好效果[53]。

8.抗肿瘤纳米药物临床研发进展

纳米药物在癌症治疗中得到了广泛应用，如提高药物稳定性、通过被动或主动靶向机制促进药物在肿瘤部位特异性积累、降低药物不良反应等[54]。在抗癌纳米药物研发进展方面，2020年至2022年3月，在中国药物临床试验登记与信息公示平台中公示的与癌症治疗相关的纳米粒子临床试验有78项，大多数纳米药物处于临床研发初期。其中，33%的临床试验处于I期，8%处于Ib/II期，18%处于II期，13%处于III期。此外，生物等效性试验占据临床试验的20%。在载体种类方面，脂质体是处于临床阶段的纳米药物的主要类型（51%）。

2020年至2022年3月中国有7款纳米药物获批上市，其中四款是脂质体注射液，分别是石药集团中诺药业的米托蒽醌脂质体，石药集团欧意药业的多柔比星脂质体（2种规格）和南京绿叶制药的紫杉醇脂质体；两款是紫杉醇白蛋白纳米粒（湖南科伦制药和浙江海正药业）；一款是上海谊众药业的紫杉醇聚合物胶束。

值得一提的是，在纳米创新药物研发方面，2022年石药集团上市了全球首个米托蒽醌脂质体，用于治疗复发或难治的外周T细胞淋巴瘤。这是由我国企业自主研发的抗肿瘤纳米药物，具有完全知识产权，打破了我国在纳米药物研发领域多年没有创新药物上市的困境，开启了国内创新纳米药物研发的新局面。

【主编】

李亚平   中国科学院上海药物研究所

【副主编】

崔大祥   上海交通大学

戴志飞   北京大学

申有青   浙江大学

常   津   天津大学

吴爱国   中国科学院宁波材料技术与工程研究所

唐   波   山东师范大学

张鹏程   中国科学院上海药物研究所

【编委】（按姓氏拼音排序）

黄渊余  北京理工大学

李   娟   中国科学院宁波材料技术与工程研究所

刘仁发   北京大学

尹   琦   中国科学院上海药物研究所

张志文   复旦大学

赵   潇    国家纳米科学中心

周珠贤   浙江大学

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