潮气量激发试验对ARDS俯卧位通气患者容量反应性的预测作用

背景

俯卧位是挽救急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 重要的治疗手段，尤其是在 2019年冠状病毒病大流行期间。我们研究潮气量激发试验 (TVC) 期间脉压变化 (PPV) 及其变化的能力，以评估俯卧位 ARDS 患者的容量反应性。

方法

这是一项在大学医院有 25 张床位的重症医学科进行前瞻性研究。我们纳入了俯卧位的 ARDS 患者，以 6 mL/kg 潮气量通气并通过经肺热稀释装置监测。一分钟后将潮气量从 6 mL/kg 增加到 8 mL/kg，我们测量TVC 期间 PPV 及其变化（ΔPPV TVC 6-8）。记录特伦德伦伯卧位动作 (ΔCI TREND ) 和 8 mL/kg 潮气量 (ΔCI EEO8 )呼气末闭塞 (EEO)期间心脏指数 (CI) 变化。容量反应性由ΔCI TREND ≥ 8% 和 ΔCI EEO8 ≥ 5% 定义。容量无反应性ΔCI TREND <8% 和 ΔCI EEO8 <5%。

结果

58名患者84 组测量值分析。俯卧位前，动脉氧分压与吸入氧分数之比为 104±27 mmHg。在纳入时，患者处于俯卧位 11 (2-14) 小时。83% 的病例服用去甲肾上腺素，剂量为 0.25 (0.15-0.42) µg/kg/min。呼气末正压为14（11-16）cmH2O，驱动压为12（10-17）cmH2O，呼吸系统顺应性为32（22-40）mL/cmH2O. 在 42 例中检测到前负荷反应。在 TVC 期间，PPV 绝对变化≥ 3.5% 评估容量反应性，接受者操作特征 (AUROC) 曲线下面积为 0.94 ±0.03（敏感性：98%，特异性：86%）优于基线 PPV（0.85±0.05；P=0.047）。在基线 PPV 不确定（≥ 4% 和 <11%）的 56 例病例中，ΔPPV TVC 6-8 ≥ 3.5% 仍然能够可靠地评估容量反应性（AUROC：0.91±0.05，敏感性：97%，特异性：81%；P<0.01与基线 PPV）。

结论

在俯卧位低潮气量通气的 ARDS 患者中，TVC 期间 PPV 变化可以可靠地评估容量反应性，而无需测量心输出量。

背景

患有急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 且动脉氧分压 (PaO2) 与吸入氧分压 (FiO2 ) <150 mmHg的比率的机械通气患者，建议采用俯卧位。至少 16 小时，对于某些患者来说甚至更长。2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 大流行期间，俯卧位已广泛应用于ARDS 患者。ARDS 患者，尤其是 COVID-19 患者特点是肺水肿，主要与肺内皮通透性增加有关。此类患者的液体管理具有挑战性。一方面，ARDS 患者可能会经历休克，这可能需要液体治疗和血管加压药。液体治疗的目的是在患者出现容量反应性的情况下恢复足够的器官灌注，这种现象通常存在于 50% 的患者中。另一方面，由于肺微血管的通透性改变，液体治疗可能会加重肺水肿。因此，预测容量反应性对于 ARDS治疗非常重要，以防止对液体反应无反应且液体治疗产生有害后的患者进行液体复苏。脉压变化 (PPV)、被动抬腿 (PLR) 和呼气末闭塞 (EEO) 是动态变量或监测，通常用于预测机械通气患者的容量反应性。尽管如此，PLR 和 EEO验证需要实时心输出量测量，而 PPV，可以无创测量或通过简单的动脉导管侵入性，在以低潮气量进行机械通气的患者中不太可靠。建议潮气量激发试验 (TVC) 以补偿低潮气量通气期间 PPV 的局限性，尽管俯卧位患者中存在有限且有争议的证据。我们研究的主要目的是研究一分钟的 TVC 是否可以评估俯卧位 ARDS 患者的前负荷反应。次要目标是研究 EEO验证俯卧位下 6 mL/kg 潮气量下预测能力。

方法

该研究是在三级医院的重症医学科 (ICU) 进行前瞻性研究。我们的研究获得了 Comité de Protection des Personnes (2019-A00064-53) 的批准，并在临床试验 (NCT04457739) 上注册。

患者

我们根据柏林标准纳入了 ARDS 患者，这些患者处于俯卧位并通过肺热稀释装置（PiCCO2，Getinge，瑞典）监测。包括需要由主治医师评估容量反应性的患者。排除标准是：年龄≤18 岁、怀孕、存在心律失常或静脉压力袜、纳入时存在体外膜肺氧合 (ECMO) 辅助以及特伦德伦伯卧位运动的禁忌症。从患者的近亲获得知情同意。在所有患者中，作为患者血流动力学监测的一部分，已经安装了带热敏电阻的股动脉导管和中心静脉导管。通过经肺热稀释法 (TPTD)校准监测系统后，可以估计连续脉搏轮廓分析得出的心脏指数 (CI) 。在基线时还收集以下 TPTD 变量：心脏指数、全身舒张末期容积指数（GEDVI）、血管外肺水指数（EVLWi）和肺血管通透性指数（PVPI）。

机械通气设置

所有患者均在容量辅助控制模式下接受保护性通气，潮气量为 6 mL/kg PBW。呼吸频率和FiO2由主治医师调整。如果需要，使用神经肌肉阻滞剂。在俯卧位之前，我们收集了血乳酸浓度和动脉血气数据，包括PaO2/FiO2。通过计算潮气量与基线时平台压与总呼气末正压（PEEP）之差，计算俯卧位下呼吸系统顺应性（Crs）。

其他变量

记录人口统计学和其他血流动力学参数，包括心率、动脉血压和中心静脉压 (CVP)。在俯卧位下记录每个时间点的腹内压（IAP）。收集俯卧位前最后 24 小时的体液平衡。记录去甲肾上腺素的使用及其剂量。

研究设计

患者处于俯卧位，床角向上 13°（图 1）。TPTD测量收集相关的血流动力学和呼吸变量。然后，当潮气量为 6 mL/kg PBW 时，我们进行15 秒的 EEO验证 (EEO6 )，如前所述并在EEO6结束时记录脉搏轮廓分析CI。然后计算EEO 期间 CI 的百分比变化 (ΔCIEEO6 )。脉搏轮廓分析 CI 回到基线值后，我们记录PPV 值（PPV base)，然后将潮气量从 6 mL/kg 增加到 8 mL/kg，持续一分钟。我们记录了机动过程中 PPV 的最大值 (PPV max ) 并计算了TVC (PPV max-PPV base ) 期间PPV 的绝对变化 (ΔPPV TVC 6-8 )。然后，我们进行了另一次 EEO验证，持续 15 秒，同时潮气量保持在 8 mL/kg (EEO8)。我们计算了第二次 EEO验证期间脉搏轮廓分析 CI 的百分比变化 (ΔCI EEO8)，然后，我们将潮气量降低到 6 mL/kg PBW。当脉搏轮廓分析 CI 再次稳定时（CI基)，我们通过使用床的自动移动功能进行特伦德伦堡动作。这导致患者的头部和躯干降低到最大-13°床角的位置。一分钟后，记录脉搏轮廓分析 CI最大值 (CI max ) 以计算在特伦德伦伯卧位期间CI的百分比变化 (ΔCI TREND )=(CI max - CIbase )/CI base. 根据主治医师的决定，一些患者在 10 分钟内接受了 500 mL 生理盐水。在该患者亚组中，在盐水输注结束时获得了一组血流动力学变量，包括 TPTD 测量值。在整个研究期间，去甲肾上腺素和镇静药物的剂量以及呼吸频率和 PEEP 水平保持不变。对一些患者进行了不止一次的研究。然而，在这种情况下，在同一天或俯卧位的同一阶段，该研究不能一次以上监测。根据 Yonis 等人研究如果 ΔCI TREND ≥ 8%，则特伦德伦堡监测被定义为阳性。如果 ΔCI EEO8 ≥ 5%，则 EEO验证被定义为阳性。由于我们没有评估所有患者对液体给药的反应，我们将容量反应性定义为 ΔCI TREND和 ΔCI EEO8分别≥ 8% 和 ≥ 5%。容量无反应性定义为 ΔCI TREND和 ΔCI EEO8 <8% 和<5%。容量反应性和容量无反应性性的结果是根据病例给出的，而不是针对患者，因为一些患者被研究了不止一次。ΔCI 的情况TREND ≥ 8% 或仅 ΔCI EEO8≥ 5%，被排除在最终分析之外。本研究的主要目的是研究 TVC 期间 PPV (ΔPPV TVC 6-8 ) 的变化是否可以评估俯卧位下的容量反应性，接受者操作特征 (ROC) 曲线 (AUROC) 下面积至少为 0.9。我们认为零假设为 0.75，因为 0.5 和 0.75 之间的 AUROC 在敏感性和特异性方面太低，无法得出相关结论。考虑5%的α风险和 10% 的β风险，并假设前负荷反应的流行率为 50% 。因此，我们使用 Hanley-McNeil方法计算出84 项案例。我们还测试了 PPV base、 PPV max和EEO6的性能，以预测容量反应性。定量和分类变量酌情表示为频率（百分比）和平均值±标准差或中位数（四分位距）。直方图用于验证数据的分布。ROC 曲线数据表示为 AUROC 值±标准误差（95% 置信区间）、灵敏度（95% 置信区间）和特异性（95% 置信区间）。P值通过估计广义线性混合效应模型 (GLMM) 计算了不同时间点之间、基线和最大值之间以及反应案例和无反应案例之间的交互效应值。该模型考虑了重复测量的随机效应项，以说明重复测量之间的相关性。该模型的详细信息在附加文件中提供。此外，对表3 中的多重监测校正进行了 Benjamini 和 Hochberg 校正。使用P值调整方法代替错误发现率定义。使用 LeDell 方法计算了重复测量数据集五重交叉验证 AUROC 估计值。一种计算有效的基于影响曲线的方法用于获得交叉验证 AUROC的方差估计。计算分层引导P值（10,000 次运行）以与金标准 0.75 比较。由于重复测量，参数周围 95% 的置信区间是使用 10,000 个单独的引导程序通过重新采样受试者而不是测量值来估计。在每次迭代中使用相同的样本比较 AUROC，保持重复测量之间的相关性。P值<0.05 被认为具有统计学意义。如其他地方报道的那样，已进行了灰色区域分析。Youden 指数（敏感性 + 特异性-1）用于定义每个监测的最佳截止值，其计算是在 10,000采样内进行的。通过使用两步程序，然后将灰色区域定义为灵敏度低于 90% 或特异性低于 90%值。使用 MedCalc 11.6.0 软件（Mariakerke，Belgium）和 R 软件cutPoint 包（版本 3.4.1）统计分析。

结果

患者特征

从 2019 年 1 月至 2021 年 5 月，前瞻性纳入了在俯卧位下以 6 mL/kg 潮气量通气的 ARDS 患者。我们总共纳入了 69 名患者，其中 55 名患有 COVID-19（76%）。内含物是在俯卧位 11 (2-14) 小时后进行的。来自 11 名患者（13 例）数据被排除在分析之外，因为两个容量反应性监测（Trendelenburg 或 EEO8）中只有一个为阳性（3 例仅 ΔCI TREND  ≥ 8%，10 例仅 ΔCI EEO8 ≥ 5 %）。因此，来自 58 名患者的数据被纳入分析（表1）。对 16 名患者进行了一次以上研究（最大数量：四次），两次纳入之间的延迟为 5（3-14）天。最终分析了总共84个不同的案例（表2）。根据特伦德伦堡和 EEO8期间 CI增加，在 42 例中发现前负荷反应，在其他 42 例中发现容量无反应性。所有 58 名分析患者的人口统计学特征详见表1。表2显示了所有 84 个分析案例的详细一般特征。纳入时平均动脉压为 82 (75-90) mmHg,在 70 (83%) 例中使用去甲肾上腺素，剂量为 0.25 (0.15-0.42) µg/kg/min。PEEP 为 14 (11-16) cmH2O。TVC 前驱动压力为 12 (10-17) cmH2O，而 TVC 结束时为 19 (15-22) cmH2O ( P<0.001) , TVC 前的平台压为 27 (25-31) cmH2O，而 TVC 结束时的平台压为 32 (29-37) cmH2O ( P <0.001)，在 TVC 之前 Crs 为 32 (21-41) mL/cmH2O，而在 TVC 结束时为 28 ( 22-39) mL/cmH2O ( P= 0.366)。表3显示了前负荷反应病例和容量无反应性病例中血流动力学变量的演变。PPV基础在前负荷反应的情况下比在容量无反应性的情况下显著增加。12 例患者（n  = 11）在完成所有检查后接受了液体治疗，所有患者CI 均增加15% 以上。

PPV base、 ΔPPV TVC 6-8和ΔCIEEO6性能以评估容量反应性

PPV基数 ≥6.5% 能够评估容量反应性，AUROC 为 0.85±0.05 (0.77-0.92)，敏感性：74% (57-95%)，特异性：79% (56-96%)，P<0.01； 灰色区域：5-8%（32/84 例）（图2，图 1）。对 84 例病例的详细分析表明， PPV基数<4% 所有病例 ( n=15) 均为无反应病例， PPV基数≥ 11% 所有病例 ( n=13) 均为阳性反应病例。在 56 例中，PPV基数介于≥ 4 和 <11% 之间。潮气量为 6 mL/kg 预测体重时基线脉压变化 (PPV base ) 操作特征 (ROC) 曲线与潮气量激发试验期间脉压变化变化的比较 (ΔPPV TVC 6-8 )。ΔPPV TVC 6-8  ≥ 3.5% 能够评估容量反应性，AUROC 为0.94±0.03 (0.88-0.99)，灵敏度：98% (89-99%)，特异性：86% (75-97%)；P<0.01 与 0.75；PPV基数 与 AUROC 相比P=0.047 ；灰色区域：3.0-4.5%（28/84 例）（图 2，图 2）。在 PPV基数≥ 4 至 <11% 的 56 例病例中，ΔPPV TVC 6-8 ≥3.5% 能够评估容量反应性，AUROC 为 0.91±0.05 (0.80-1.00)，灵敏度：97% (87- 99%)，特异性：81% (65-96%)，P<0.01。AUROC 用于 PPVbase：0.66±0.09 (0.49-0.83)（图 3）。在EEO6期间 CI≥ 3.2% 增加评估 AUROC 为0.93±0.06 (0.87-0.98) 的容量反应性，灵敏度：88% (73-93%)，特异性：93% (90-99%)； ΔPPV TVC 6-8与 AUROC 相比，P= 0.911；灰色区域：2.2-4.6%（20/82 例）（图 4和5）。

腹内压的影响

在 34 例中，包括 16 例具有前负荷有反应的病例，IAP ≥12 mmHg。在这些情况下，PPV基础评估的容量反应性 AUROC 为 0.76±0.09 (0.58-0.90)；P= 0.90 与 0.75（图 6）。ΔPPV TVC 6-8 ≥ 3% 评估容量反应性，AUROC 为 0.93±0.05 (0.87-0.98)，敏感性：97% (90-99%)，特异性：84% (63-99%)；P<0.01 与 0.75；P=0.06 与 PPV基础 的 AUROC （图 6）。EEO6期间 CI 增加≥ 3.2%用 0.93±0.05 (0.83-0.99) AUROC 评估容量反应性，灵敏度：94% (68-99%)，特异性：87% (80-99%)；P<0.01，P=0.06 与 PPV基础 的 AUROC； 对于 ΔPPV TVC 6-8与 AUROC，P=0.90（图 6）。

讨论

我们研究表明，在俯卧位 ARDS 患者中，在一分钟 TVC（潮气量激发试验） 期间 PPV 增加 ≥ 3.5% 可以可靠地评估容量反应性，其预测价值优于单独使用 PPV。PPV 是预测容量反应性最常用的动态指标之一 。原因之一是它很容易获得。然而，PPV 的解释在许多情况下是有限的，例如低潮气量通气、心律失常、低呼吸顺应性和自主呼吸活动。在接受低潮气量通气的患者中，胸内压的呼吸变化可能不足以产生前负荷的显著变化，因此 PPV 可能缺乏预测容量反应性的敏感性。对有或没有 ARDS 且潮气量≤8 mL/kg 机械通气的患者研究说明了这一点。为了弥补 PPV 在低潮气量下的局限性，有人建议评估 PPV 对 TVC 反应 。在 TVC 期间，PPV 增加>3.5% 可以可靠地预测仰卧位以 6 mL/kg 潮气量通气的患者的容量反应性（AUROC 曲线为 0.99）。另一项研究和最近一项荟萃分析在低潮气量通气的仰卧位患者中证实了如此出色的结果。我们目前的研究结果证实，TVC 在接受俯卧位的 ARDS 患者中仍然有效，阈值 (3.5%) 与之前报道相同。根据 De Courson 等人说法，PPV 的最小显著变化（8.9%）。因此，对于给定的 PPV 值，例如 7（这是我们研究中 PPV 的平均基线值），绝对值的最小变化可以被认为是真正的 PPV 变化很小（小于 1 绝对值）。在我们的研究中，TVC 绝对 PPV 变化的临界值 (+ 3.5) 因此高于先前文献中发现的最不显著变化。我们的研究还证实 ΔPPV TVC 6-8在评估容量反应性方面的表现优于 PPV基础。重要的是，有许多案例（56/84 案例）PPV 不确定（4% 到 11% 之间），并且 ΔPPV TVC 6-8仍然可靠地评估了容量反应性。虽然在呼吸顺应性方面没有差异，但在一分钟的 TVC 期间，平台压和驱动压显著增加。由于 TVC 很短，因此预测对驱动压力的影响是短暂的和可逆的。然而，在驱动压力显著升高的患者中使用该监测时应谨慎。到目前为止，只有一项研究涉及评估俯卧位 ARDS 患者容量反应性问题。约尼斯等人发现在 33 名俯卧位和 6 mL/kg 潮气量通气的患者中，心输出量增加超过 8% 可以很好地评估容量反应性。他们还发现 TVC 期间 PPV 的变化并不能很好地预测容量反应性，这与我们目前的结果不一致。需要注意的是，在本研究中由于 14 名心律失常患者被排除在分析之外，因此仅在 19/33 名患者中评估了 PPV 及其对 TVC 的反应变化。没有明确的理由证实心肺相互作用不能适用于俯卧位患者，因为它们适用于仰卧位患者。因此，没有明确的论据支持 TVC 的血流动力学效应在俯卧位期间被破坏的事实。在这方面，在俯卧位接受 6 mL/kg 潮气量的神经外科患者中，PPV 对 TVC 的反应被证明可以非常准确地预测容量反应性（AUROC 为 0.96；敏感性：95%；特异性：95 %)。需要注意的是 Crs 是正常的（大约 65 mL/cmH2O）在后一项研究中，而在 Yonis 等人的研究中它很低。研究（平均约为 30 mL/cmH2O），这可能解释了这两项研究结果之间的差异。然而，在 Myatra 等人的研究中其中 TVC 在预测容量反应性方面表现非常好，平均 Crs 较低（平均为 28 mL/cmH2O），因此与 Yonis 等人报告的 Crs 值相当。我们目前的研究中，Crs 值也很低（大约 30 mL/cmH2O），因为我们包括患有严重 ARDS 的患者。我们的研究与 Yonis 等人的研究之间的重要区别是容量反应的定义。由于我们没有像他们那样对所有 ARDS 患者进行输液，因此我们通过两项前负荷反应监测（特伦德伦堡动作和 EEO8）的阳性来定义前负荷反应。为了最大限度地降低不确定的风险，我们排除了两种监测中的一种为阳性而另一种为阴性的病例，这种情况发生在 15% 的病例中。因此，在我们的研究中，我们认为当ΔCI TREND和 ΔCI EEO8分别 ≥ 8% 和≥ 5% 时存在前负荷反应，而当 ΔCI TREND和和 ΔCI EEO8分别为 <8% 和 <5%。值得注意的是，我们的定义可以确定与先前研究中报告的前负荷反应病例 (50%)与容量无反应性病例 (50%) 的比例相同，包括使用低潮气量通气的病例。然而，这并不完全排除两种监测都可能是阳性的——根据我们的定义——而患者会出现液体反应迟钝，反之亦然。然而，在所有具有前负荷反应的病例中——根据我们的定义——在给予液体的情况下，CI 增加 ≥ 15% 以反应液体输注，这表明我们的定义至少在特异性方面是合适的。在我们目前的研究中，PPV基础的预测性能优于之前在仰卧位接受低潮气量通气的患者中一些研究中报告的预测性能。然而，最近的一项荟萃分析研究了 PPV 在潮气量≤8 mL/kg 且无心律失常和呼吸努力的机械通气患者中的表现（22 项研究）显示 AUROC 为 0.82（敏感性 74% 和特异性 77%）。值得注意的是，在使用 6 mL/kg 通气ARDS 患者中，Freitas 等人表明 PPV 可以预测容量反应性，AUROC 为 0.91 (0.82-1.0)，敏感性为 89%，特异性为 90%。然而，在我们的研究中，在三分之二的情况下，PPV基数处于不确定范围内（4% 到 11% 之间）。有趣的是，TVC 可能对腹内压> 12 mmHg (n = 34) 和 PPV基础未能预测容量反应性的亚组病例有所帮助，尽管需要进一步的研究来证实这一发现。所有上述发现研究的局限性：PPV 在低潮气量通气下俯卧位期间的广泛应用，并证明进行另一项监测（如 TVC）是合理的。由于报告了关于EEO6的预测性能的不同结果，我们选择 EEO8作为我们当前研究中确定容量反应性的监测之一，以最大程度地减少不确定性。我们的结果表明，在 6 mL/kg 潮气量下进行的 EEO验证可靠地评估了俯卧位患者的容量反应性，这与我们之前在仰卧位的研究一致但与其他一些研究不同，该研究显示在仰卧位或俯卧位时，EEO验证在 6 mL/kg 潮气量时的预测性能不太可靠。尽管如此，尽管EEO6在我们的人群中似乎在俯卧位时是可靠的，但定义前负荷反应者的 CI 变化的临界值非常低（3.2%）。尽管 TVC 只需要一根动脉导管来追踪 PPV 的变化，但EEO6的缺点是需要非常高精度的实时心输出量监测仪，这种情况在资源有限的环境中并不常见。

我们的研究有一些局限性。首先，并非我们所有的患者都接受了标准的补液挑战，因为 ARDS 患者的主治临床医生并不常规进行补液，即使存在前负荷反应。然而，以前曾使用姿势动作（即PLR）来代替液体给药，以评估前负荷反应监测的有效性。其次，为了更直接地解释分析，我们没有包括两个容量反应性参考监测中只有一个为阳性的情况（即，ΔCI TREND  ≥ 8% 或 ΔCI EEO8 ≥ 5%）。然而，这种情况仅发生在 15% 的案例中。第三，16名患者不止一次被纳入。值得注意的是，这些患者从未在同一天或同一俯卧位通气期间被纳入两次。对于这 16 名患者，两次纳入之间的延迟为 5 天，这可以被认为足够长，以使患者呈现不同的血流动力学特征。然而，我们的统计分析考虑重复测量对同一受试者影响。

结论

总之，TVC 期间 PPV 的变化可以可靠地评估 ARDS 患者在俯卧位和低潮气量通气下的前负荷反应。该监测被证明优于 PPV，其优势在于它不需要任何心输出量监测器来评估其效果。

---Crit Care. 2022 Jul 18;26(1):219. doi: 10.1186/s13054-022-04087-w.