“肝脏-大脑”神经回路可调控进食行为

众所周知，大脑（中枢神经系统）有着机体的“司令部”之称，它控制着全身的感觉、行为、植物神经以及精神方面的各种症状。那么反过来，机体能不能控制大脑呢？答案是肯定的。例如，肠道细菌释放到血液中的化合物通过“肠-脑轴”调控宿主的大脑功能和行为。因此肠道被称为“第二大脑”。

除此之外，肝脏也在暗中控制着大脑，驱动着特定行为。

近日，发表在《Nature Metabolism》上的一项新研究中，来自科隆大学和耶鲁大学领导的研究团队发现，肝脏在调控动物进食行为方面发挥着重要作用。这一发现再次让我们认识到，控制大脑的不止是大脑，它还会受到来自身体其他器官的影响。因此，仅仅通过观察大脑本身来理解大脑功能和行为的传统方法并不能了解大脑全貌。

磷脂是一类含有磷酸的脂类，几乎存在于所有机体细胞中，而它最早是在人脑中被发现的。此前的研究已经证实，磷脂水平受外周代谢的影响。在中枢神经系统中，突触磷脂调节谷氨酸能传递和皮层兴奋性。然而，外周代谢的变化是否会影响脑脂质水平和皮层兴奋性并进一步影响行为仍是未知的。 在这项新研究中，研究人员通过一系列实验确定了肝脏与大脑相互交流并调控大脑的神经回路。在这一过程中，有两个关键参与者：一个是位于下丘脑的名为 刺鼠相关蛋白 （AgRP）神经元，这些神经元负责调节许多代谢过程；另一个是由肝脏分泌的称为 溶血磷脂酰胆碱 （LPC）的脂质。 研究人员发现，AgRP神经元与大脑皮层交流对于促进饥饿感至关重要。但它们也与身体的其他器官交流，如肝脏和胰腺；当饥饿时，AgRP神经元在释放体内脂质方面发挥着关键作用。 当肝脏分泌LPC时，血液中的一种名为Autotaxin（ATX） 的酶会迅速将其转化为 溶血磷脂酸 （LPA）。此前已有研究发现，LPA在突触神经传递和可塑性中发挥着重要的调节作用。它是一种短暂但有效的信号分子，其水平受特定磷酸酶的严格调节。  

在小鼠实验中，研究人员观察到，在隔夜禁食后动物血液和脑脊液中的LPA水平升高，导致大脑皮层更高的兴奋度。LPA相关的皮层兴奋度增加了禁食诱导的食欲过盛，从而引发了动物暴饮暴食的行为；但在抑制LPA合成后食欲降低。

这些发现指出了AgRP神经元调节肝脏和脂质释放的回路，在该回路中，脂质循环返回大脑，并影响皮层及其功能。

研究人员表示，还需要更多的研究来确定人类是否也存在类似回路，不过他们已经找到了一些证据。例如，基因突变导致LPA诱导的神经元活动增强的小鼠比正常小鼠吃得更多，体重也更重。 同样，具有相同突变的 人类往往具有更高的身体质量指数（BMI）和更高的2型糖尿病发病率。 总之，该研究表明，禁食后LPA的作用受下丘脑AgRP神经元的控制。成年小鼠中AgRP表达细胞的缺失降低了禁食诱导的循环LPA水平升高以及皮层兴奋性，进而降低了饮食冲动。这些发现会对患有饮食失调症和代谢疾病的人产生重要影响。 该研究通讯作者、耶鲁大学医学院比较医学系教授Tamas Horvath说：“我们仍然需要更严格地探索这些机制是否与人类相关，如果确实如此，那么我们将尝试利用这些机制来治疗饮食失调和其他疾病。总之，这项研究表明肝脏可能是行为的主要驱动因素。这进一步证明了只对大脑的理解不能仅仅停留在对大脑本身的研究。”

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-022-00589-7

来源：中国生物技术网 2022-07-05