深度揭秘肿瘤如何转移？精准治疗转移灶！

癌症转移是指从原位肿瘤传播到远处的其他地方的过程，这是一个复杂的、多阶段的过程。对于大部分实体肿瘤来说，癌症转移是很难治愈的，80%-90%的癌症相关的死亡也是由转移造成的   [1, 2]。

肿瘤转移的过程

肿瘤转移是一个动态的多阶段的过程，在每一个阶段肿瘤细胞的运动都贯穿其中。并且在这个过程中，转移癌细胞需要在机体环境对其的抑制作用中存活，比如说，转移的癌细胞需要逃过并抵抗机体的免疫反应，才能顺利的增殖、转移和定植，甚至长期潜伏在体内。
确切的说，癌细胞转移的过程需要以下几个步骤：    
1. 癌细胞通过分泌一些因子改变周围环境；
2. 促进肿瘤内部形成新的血管；
3. 和肿瘤内的其他细胞分离；
4. 癌细胞长出侵袭状伪足并侵入周围的间质中；
5. 渗入血管细胞间隙中，便于进入血液或淋巴循环中；
6. 进入血管中变成循环肿瘤细胞（CTC）随着血液一起到达机体的各个器官；
7. 在血管中聚集形成循环肿瘤细胞团块；
8. 黏附在血管壁上；
9. 再次形成侵袭伪足外侵血管细胞间隙从而离开血管；
10. 在新的器官定植并且增殖形成继发的肿瘤即转移灶。    
其中有些步骤是比较低效的，容易成为转移的瓶颈，比如循环肿瘤细胞成活率低、从血管出去定植到远端组织比较不容易，这些关键步骤会成为比较理想的治疗肿瘤转移的关键靶点（图1）[3]。  
癌细胞本身是杂合体，包含许多不同的亚克隆细胞，其中具有转移能力的细胞是有高度筛选的，在所有细胞中可能只有不到0.01%的细胞可以真正发生转移，但是这样一个低效的过程一直在发生，足以让肿瘤在看起来治愈后又复发并发生转移。  
一种可能的原因是这种具有转移潜能的细胞在机体内休眠，直到外在环境变得适合生存了，再开始增殖[4]。而休眠时会暂停细胞周期，不再增殖，所以很多针对代谢增殖相关靶点的药物对这类细胞会不起作用。所以，发现这类转移癌细胞相关的独特的表达量或者修饰状态不同的关键靶点用于开发药物也许是治疗癌症转移的关键。    

肿瘤细胞的运动能力对转移至关重要

对于发生转移的癌细胞来讲，它们最显著的特征就是具有很好的运动性。  
一般来说，有五项关键因素影响了肿瘤细胞的运动能力：    

细胞自己的运动性

细胞周围环境中的信号因子

细胞间黏附能力

细胞和基质间的黏附

侵袭相关的整合素分子[5]

影响这些关键因素的相关分子都有可能作为潜在的抑制肿瘤转移的药物靶点。但需要注意的是，一个很好的针对肿瘤的靶向药物应该是特异性针对肿瘤细胞的，不能对正常生理性的细胞运动产生影响，这类正常的生理活动包括炎症反应和伤口恢复等等，这也为药物设计带来了难度。

肿瘤转移细胞中的基因突变

另一方面，由于近年来DNA测序方法的发展，经过对转移灶细胞的测序，越来越多的与转移相关的驱动基因变化也被不断发现   [6]。   然而近年来，科学家们发现以前研究的可编码蛋白的基因只占人类基因组的3%，对于非编码RNA的研究越来越多，发现他们在肿瘤转移中也起到重要的作用   [7]。大量的研究表明，转移的肿瘤细胞和原发的肿瘤细胞相比，有很多不同的基因突变，它们的功能涵盖细胞增殖、DNA修复、细胞间黏附、基因剪切以及表观遗传学的调节等等。所以，如果可以早期发现这些关键基因的突变对于抑制肿瘤转移是至关重要的。
有研究团队在分析了100个患有肾透明细胞癌并发生转移的病人的575例原发灶样本和335例转移灶活检样本后发现，染色体9p的缺失是很有可能驱使肿瘤转移发生的[8]。     其他的一些发现比如在肺和前列腺的腺癌中，MYC基因的扩增也会促进转移。CDKN2A/B在肺癌、胰腺癌和食道癌细胞中的缺失也与转移密切相关。     所以，针对这些关键驱动基因的靶向药物也在不断被开发出来，比如MAX结合抑制剂是针对MYC异常扩增的，PRMT5抑制剂是针对CDKN2A缺失的肿瘤的[9]。   

肿瘤转移来源的亚克隆学说

一直以来，为了能够更好地治疗肿瘤转移，研究者们想找到肿瘤转移的内在机制，寻找更多的细节。一些研究者聚焦于寻找癌细胞中是否有一些单克隆细胞是具有驱动肿瘤转移的，他们认为肿瘤内的其中某个单克隆获得了转移癌的特性，之后全部的转移癌细胞都是来源于这个单克隆 [10]。然而，近期也有研究证明不同的转移灶是来源于不同的肿瘤细胞亚克隆，甚至一个独立的转移灶都有可能来源于不同的肿瘤细胞亚克隆，这些肿瘤亚克隆细胞可以是原发灶的，也可以是其他转移灶的   [11]。肿瘤间多种多样的亚克隆之间还会产生相互作用，达到促进肿瘤生长的效果。不过对于远处的肿瘤细胞亚克隆是如何对原位癌产生促进其发生转移的作用仍然是未解之谜。尽管肿瘤的多克隆性增加了研究其转移机制的复杂，靶向转移过程中发挥不同功能的肿瘤亚克隆细胞，切断这些亚克隆之间的相互联系还是为治疗转移提供了可能性。近年来新的研究技术尤其是单细胞技术的发展，为在肿瘤中找到与众不同的具有促进转移过程的肿瘤细胞的亚克隆提供了可能性。   Chan在2021年利用单细胞测序技术从21例非小细胞肺癌病人中找到了一个PLCG2过表达的亚克隆，并且发现这种亚克隆细胞对于肿瘤的转移至关重要。他们可能与单核细胞和巨噬细胞相互作用，从而增强肿瘤微环境中的免疫抑制作用   [12]。Quinn在另一篇工作中利用单细胞技术发明了以Cas9为基础的谱系示踪剂，可以追溯肿瘤异体移植物中单个转移的癌细胞的进化史以及传播路径，发现了肿瘤传播的各类不同途径。这些研究为研究肿瘤不同的亚克隆细胞间的相互作用提供了框架，也为研究其细胞水平的机制提供了可能   [13]。
肿瘤转移的发展本身是一个非常复杂的过程，其中癌细胞基因的差异和表观遗传学的变化以及患病个体的内在环境差异为治疗带来了更多难度。   一方面，开发针对肿瘤转移过程的靶向药物是很必要的。另一方面，利用现代更多的新技术比如单细胞技术等，更有针对性的开发不同肿瘤类型不同患者的肿瘤组织中的关键驱动基因相关的药物来治疗癌症转移也是非常有前景的，还需要科学家们的不懈努力。  
作者 ：露露猪  
参考文献

1.Lambert, A.W., D.R. Pattabiraman, and R.A. Weinberg, Emerging Biological Principles of Metastasis. Cell, 2017. 168(4): p. 670-691.

2.Massague, J. and A.C. Obenauf, Metastatic colonization by circulating tumour cells. Nature, 2016. 529(7586): p. 298-306.

3.Stoletov, K., P.H. Beatty, and J.D. Lewis, Novel therapeutic targets for cancer metastasis. Expert Rev Anticancer Ther, 2020. 20(2): p. 97-109.

4.Yang, X., et al., Cellular Phenotype Plasticity in Cancer Dormancy and Metastasis. Front Oncol, 2018. 8: p. 505.

5.Wirtz, D., K. Konstantopoulos, and P.C. Searson, The physics of cancer: the role of physical interactions and mechanical forces in metastasis. Nat Rev Cancer, 2011. 11(7): p. 512-22.

6.Priestley, P., et al., Pan-cancer whole-genome analyses of metastatic solid tumours. Nature, 2019. 575(7781): p. 210-216.

7.Ling, H., et al., Junk DNA and the long non-coding RNA twist in cancer genetics. Oncogene, 2015. 34(39): p. 5003-11.

8.Turajlic, S. and C. Swanton, Metastasis as an evolutionary process. Science, 2016. 352(6282): p. 169-75.

9.Duffy, M.J., et al., MYC as a target for cancer treatment. Cancer Treat Rev, 2021. 94: p. 102154.

10.Fidler, I.J., The pathogenesis of cancer metastasis: the 'seed and soil' hypothesis revisited. Nat Rev Cancer, 2003. 3(6): p. 453-8.

11.Gundem, G., et al., The evolutionary history of lethal metastatic prostate cancer. Nature, 2015. 520(7547): p. 353-357.

12.Chan, J.M., et al., Signatures of plasticity, metastasis, and immunosuppression in an atlas of human small cell lung cancer. Cancer Cell, 2021. 39(11): p. 1479-1496 e18.

13.Quinn, J.J., et al., Single-cell lineages reveal the rates, routes, and drivers of metastasis in cancer xenografts. Science, 2021. 371(6532).