《中国恶性肿瘤学科发展报告（2021）》——整合肿瘤学研究进展篇

概述

肿瘤严重危害着人类健康，传统的临床治疗手段主要包括手术治疗、放疗及化疗等。近年来，肿瘤免疫治疗发展迅速，发现了许多新的治疗靶点，2013年《科学》杂志将肿瘤免疫疗法列为十大科学突破之首，免疫检查点抑制剂已经成为肿瘤免疫治疗领域的研究焦点，其中研究较为深入的譬如程序性死亡受体1（Programmed cell death protein 1, PD-1）及其配体（Programmed cell death 1 ligand 1, PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4）等。

目前被FDA批准的PD-1单抗包括：帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、纳武利尤单抗（Nivolumab）、西米普利单抗（Cemiplimab），以及PD-L1单抗：阿替利珠单抗（Atezolizumab）、度伐利尤单抗（Durvalumab）、阿瓦鲁单抗（Avelumab）。目前被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市的除了Pembrolizumab、Nivolumab、Atezolizumab、Durvalumab，还有中国研发的PD-1单抗，包括卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）、替雷利珠单抗（Tislelizumab）、信迪利单抗（Sintilimab）和特瑞普利单抗（Toripalimab）。其中，Pembrolizumab和Nivolumab作为免疫检查点抑制剂的“先锋部队”，均已获批多种适应症（表1）。

表1 已上市的免疫检查点抑制剂及获批适应症

1.免疫检查点与肿瘤细胞免疫逃逸

肿瘤细胞生成后开始快速分裂、生长，释放炎症因子，引导树突状细胞在其周围聚集。树突状细胞收集“情报”，将肿瘤的相关信息传递至淋巴结。其中聚集的未成熟T细胞收到信息，分化成能够识别肿瘤并攻击的成熟T细胞。成熟T细胞通过血液循环，源源不断地到达肿瘤周围，对肿瘤细胞发动攻击。然而，肿瘤细胞非常“狡猾”，会通过4种途径逃避免疫系统攻击，包括：（1）破坏树突状细胞收集信息，使树突状细胞难以获取肿瘤抗原信息或失去功能；（2）阻止树突状细胞将信息传递至淋巴结，使树突状细胞难以回到淋巴结传递信息；（3）阻止淋巴结传递信息给T细胞，使T细胞无法激活和分化；（4）阻止T细胞找到肿瘤细胞，破坏T细胞的特异性识别功能[1]。

（1）CTLA-4抑制剂作用机制

T细胞的激活需要“双信号”，即抗原呈递细胞（Antigen-presenting cells, APC）由MCHII呈递的抗原信息与T细胞的抗原受体（T cell receptor, TCR）结合，以及APC的B7蛋白与T细胞的CD28受体蛋白结合。B7蛋白与T细胞表面的CTLA-4受体蛋白结合，则激活的T细胞就会受抑制进而使免疫功能受到抑制，免疫反应关闭[2]。

CTLA-4抑制剂的作用机制即通过与CTLA-4靶点结合，阻断帮助肿瘤逃避免疫检查的信号通路，激活肿瘤特异性效应T细胞，刺激机体免疫系统对肿瘤细胞发起攻击[3]。

（2）PD-1/PD-L1抑制剂作用机制

PD-1主要表达于活化T细胞、B细胞和树突状细胞的表面。PD-L1是PD-1的配体，主要表达于淋巴组织白细胞、非造血细胞和肿瘤细胞的表面[4,5]。PD-1与PD-L1结合后，可产生阻断TCR与MHCII结合的信号，从而中断T细胞增殖、存活以及IFN-γ和TNF-α分泌，导致T细胞无法识别肿瘤细胞，机体免疫能力大大降低[6]。

PD-L1抑制剂和PD-1抑制剂可分别竞争性与肿瘤细胞高表达的PD-L1和免疫T细胞表面的PD-1结合，阻断PD-1/PD-L1通路以恢复T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤作用[6]。

（3）新一代免疫检查点抑制剂

近年来，为了进一步提高免疫治疗在肿瘤中的疗效，新的免疫检查点抑制剂陆续出现，如通过与MHCII分子结合，下调T细胞的活性的淋巴细胞激活基因3（Lymphocyte activation gene 3, LAG-3）抑制剂[7]和可以直接解除CD8+T细胞抑制的T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域（T cell immunoreceptor with Ig and immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif domains, TIGIT）抑制剂[8]。

2.单药免疫治疗现状

从晚期肿瘤的后线治疗到一线治疗，再从晚期肿瘤到早中期肿瘤，免疫检查点抑制剂在多个实体瘤，如非小细胞肺癌、胃癌、食管癌、头颈部鳞癌等瘤种中均表现出了良好的抗肿瘤疗效，改变了肿瘤治疗临床实践，为越来越多的患者带来长期生存获益。

在晚期非小细胞肺癌中，Nivolumab最先获得成功，其Ⅰ期扩展研究CA209-003的非小细胞肺癌队列中，使用免疫治疗的疗效优于化疗的总数据[9]。此后，CheckMate-017和CheckMate-057研究表明，使用Nivolumab二线或三线治疗晚期肺鳞癌和非鳞癌患者，对比多西他赛化疗组，总生存期显著延长到9-12.2个月，这也使Nivolumab获得了FDA治疗晚期非小细胞肺癌的适应症[10,11]。而在Pembrolizumab的I期扩展试验KEYNOTE-001中，非小细胞肺癌PD-L1高表达组在二线及以上治疗组的中位缓解时间超过12.5个月，这使Pembrolizumab直接获得了FDA的批准[12]。此后的KENOTE-010，KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究都进一步证实了Pembrolizumab在非小细胞肺癌二线及一线PD-L1高表达人群中的应用价值，并均证明免疫治疗的应用为患者带来了显著的生存获益[13-15]。相比前免疫治疗时代5年生存率仅约5%，免疫治疗可以将晚期非小细胞肺癌的5年生存率提高到23.2%，即使是既往铂类治疗失败的患者，5年生存率也达到了15.5%[16]。而后的Impower-l10研究也同样表明，在PD-L1高表达的EGFR和ALK野生型亚组中，单药使用Atezolizumab可以使患者的总生存期达到20.2个月（p=0.01），因此，Atezolizumab在2020年被FDA批准用于转移性非小细胞肺癌PD-L1高表达人群的一线单药治疗[17]。在维持治疗上，PACIFIC研究也同样发现不可切的非小细胞肺癌在同步放化疗后，接受Durvalumab维持治疗后，患者的总生存期提高了18.4个月[18]。目前，Durvalumab也已成为不可切非小细胞肺癌同步放化疗后的标准治疗。

既往晚期结直肠癌一线标准治疗为靶向联合化疗，随着KEYNOTE-177研究的数据公布，与传统标准治疗相比Pembrolizumab单药可以使高微卫星不稳定性（Microsatellite instability-high, MSI-H）或错配修复基因缺陷型（Different mismatch repair, dMMR）肠癌患者的PFS从8.2个月提高到16.5个月（p=0.0002）[19]。由于MSI-H/dMMR这一分子特征对于PD-1单抗治疗可以显著获益，目前FDA和NMPA已分别批准Pembrolizumab用于不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者的一线治疗。

在其他瘤种中，免疫治疗单药的探索早期多集中于二线或三线的治疗，如KEYNOTE系列和CheckMate系列研究均证实了其在二线或二线以上肝癌、尿路上皮癌、胃与胃食管连接部腺癌、食管鳞癌中的应用价值[20-27]，随着目前免疫治疗在各实体瘤中的临床试验结果不断被公布，越来越多新的适应症逐渐获批，而且适应症逐渐从后线推到一线，并逐渐进入辅助治疗和新辅助治疗领域。

3.免疫联合治疗现状

为了进一步提高疗效，免疫治疗联合化疗在多个瘤种的临床试验中取得了成功。在KEYNOTE-189研究中，Pembrolizumab联合标准化疗一线治疗无EGFR/ALK突变的转移性非鳞状NSCLC可以显著延长患者的PFS达8.8个月（p＜0.001），并且发现，无论患者PD-L1表达如何，Pembrolizumab联合化疗均有获益[28]。因此，NCCN、ESMO、STC指南推荐Pembrolizumab联合含拍化疗作为无EGFR/ALK突变的非鳞状NSCLC的首选一线治疗。此外，KEYNOTE-407研究也同样发现Pembrolizumab联合化疗在转移性鳞状NSCLC患者中也可以延长患者的OS（P=0.0008）和PFS（P＜0.0001）[29]。晚期食管癌中，随着在KEYNOTE-590研究率先公布数据发现一线使用Pembrolizumab联合化疗可以显著延长晚期食管癌患者的OS（P＜0.0001）和PFS（P＜0.0001）[30]后，后续公布数据的CHECKMATE648、ESCORT-1st、JUPITER-06等[31-33]研究均进一步夯实了免疫联合化疗在晚期食管鳞癌一线治疗中的地位。

除了联合化疗，研究者考虑将作用机制不同的免疫检查点抑制剂进行联合使用，如CTLA-4单抗和PD-1单抗的双免联合疗法。Ipilimumab和Nivolumab的联合治疗为转移性黑色素瘤、晚期肾细胞癌、晚期非小细胞肺癌、晚期胸膜间皮瘤的患者提供了显著的生存获益[34-37]。因此，NMPA和FDA陆续批准了双免疫疗法在这些疾病中的应用。此外，免疫联合靶向治疗，尤其是免疫联合抗血管生成药物的治疗模式，如Pembrolizumab联合仑伐替尼一线治疗晚期肾癌[38]、Atezolizumab联合贝伐珠单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌和晚期肝癌[39-40]，均在多个大型Ⅲ期临床研究中获得了良好的结果。随着研究的进行，此类治疗模式已逐渐被写入指南。

【主编】

刘宝瑞   南京大学医学院附属鼓楼医院

【副主编】

聂勇战   空军军医大学西京医院

邢金良   空军军医大学

王   颖   中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院深圳医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

曹广文   海军军医大学

周钢桥   军事科学院军事医学研究院

赵永祥   广西医科大学

贾立军   上海中医药大学附属龙华医院

【审稿专家】

刘宝瑞   南京大学医学院附属鼓楼医院

魏   嘉   南京大学医学院附属鼓楼医院

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