既然肿瘤夜间活跃，那么晚上治疗如何？

近日，《Nature》上的一篇关于睡眠期间，肿瘤细胞更活跃，更容易血行转移的文章引爆了病友群，经过一段时间交流提升的朋友们看到基础研究内容之后立即提出了跟自己治疗有关的设想：

1.既然肿瘤“夜间活跃”，可不可以晚上睡觉再打化疗？

2.如果这样，（每天一次的）靶向药是不是可以睡前吃药？

今天，我们就从这个研究内容带来的基础生物知识方面的误解，来梳理一下肿瘤的化学治疗、靶向治疗、免疫治疗是否可以考虑合理借用此研究的结论来安排用药时间。

肿瘤细胞是自然界的“夜间活跃”还是人体生物钟的“夜间活跃”？

其实我们从原文标题《The metastatic spread of breast cancer accelerates during sleep》就可以知道，科学的研究是严谨的，这里明确说研究的是睡眠期间的乳腺癌肿瘤细胞表现，研究结果证实晚期乳腺癌患者熟睡期间肿瘤细胞更容易出现血行转移倾向。这个“睡眠期间”，是肿瘤在自然界的“夜间”还是人体生物钟方面的夜间（睡眠期间）呢？很显然是后者，那么，如果夜间安排化疗会怎么样呢？

地塞米松输入之后，患者变得很精神，不想睡觉了……

铂类用药之后开始恶心/呕吐，可不敢躺下……

水化、利尿之后频繁上厕所……

如果我们认同“睡眠期间肿瘤细胞活跃”和“针对肿瘤细胞活跃期间治疗更好”两个理论，那么，恭喜你，对于患者来说，一晚上没有进入深度睡眠，生物钟在夜间变成了活动时间，现在白天来了，该睡觉了，生物钟完美避开了治疗期间睡眠，而这“一顿操作猛如虎”换来的却是“来人呐，都给朕退下”。

当然，这一套折腾的不只患者自己，还有陪床的家属、值班医生和夜班护士，那么，第二天早上交接班的医护来的时候，查房变成查寝了。

夜间化疗看起来是不可行了，“针对肿瘤细胞活跃期间治疗更好”这个是不是合理呢？我们分别看看化疗、靶向和免疫治疗。

化疗药物针对肿瘤细胞“想跑”还是“想生”？

化疗，如果不考虑肿瘤细胞产生耐药性的话，确实需要肿瘤细胞处于“活跃期”，但是这个“活跃期”不是肿瘤细胞上蹿下跳搞拓展殖民地的活跃（脱离原有组织团，发生转移），而是在良辰美景、佳人相伴的活跃（营养充足、环境适宜，肿瘤细胞要迅速增殖）。

非小细胞肺癌的细胞分裂周期时间为3-5周，小细胞肺癌的细胞分裂周期平均为3周，相比于一天之中肿瘤细胞是否活跃这件事，其实化疗药更在乎的是细胞是否更长地停留在药物针对性的这一阶段，这一阶段是否对应产生耐药机制。

用大炮消灭建筑物里的人数来代表化疗药物杀死肿瘤的效率

晚上吃靶向药有疗效提升吗？

实际上，相比于几乎只作用于分裂期的化疗药，针对驱动基因的靶向药和针对血管生成因子受体的靶向药，并不依赖细胞分裂周期中的某一阶段集中用药，甚至不用于分裂期，因为发生变异的驱动基因产物是持续影响细胞的生长和繁殖的，需要一直起作用，理论上，这种情况下我们不需要考虑肿瘤细胞在睡眠时到底“搞不搞开疆拓土”还是“破坏计划生育”，若不是遇上副作用问题，基本是“靶向天天见”的情况。

同时，给大家补充一个冷知识：以更多人熟悉的，EGFR三代药奥希替尼为例，在被人体吸收之后，AZ5104和AZ7550两种药理活性代谢产物，在健康志愿者单剂量服用奥希替尼后，达到最大血药浓度中位时间分别为6-9小时和9-10小时，所以，睡前服药并不能在睡眠期间获得最大药物浓度。如果将来有回顾或前瞻研究，统计认为睡眠期间真的可能有利于靶向治疗药物发挥作用，或者有人自己想要尝（求）试（个）一（安）下（慰），也需要根据靶向药的药代动力学数据和患者习惯上的睡眠时间来设计服药时间。

免疫治疗要不要也掺和一下用药时间的考虑？

目前我们习惯说的免疫治疗，基本上狭义定义为免疫检查点抑制剂治疗，而目前国内成熟的只有PD-1/L1单抗的免疫治疗，还有一个“半生不熟”的CTLA-4单抗的免疫治疗，细胞免疫回输也算是广义上的免疫治疗，但是目前国内还未在实体瘤中获批，我们今天就只说PD-1/L1单抗与CTLA-4单抗的免疫检查点抑制剂治疗。

PD-1/L1单抗自己没有对肿瘤细胞的杀伤作用，而是解决一部分患者的T淋巴细胞对肿瘤细胞的识别问题，不需要肿瘤活跃，需要的是免疫系统在更好的状态。

什么时候免疫系统活跃呢？最近《柳叶刀·肿瘤学》刊登了由美国埃默里大学团队开展的回顾性分析，研究中发现对于接受PD-1抑制剂或CTLA-4抑制剂单药/联合治疗的晚期黑色素瘤患者，给药时间可以成为影响患者总生存期的独立影响因素，相比晚上（分界时间定在16:30），早上用药的患者生存期明显会更好。而这项研究也补充证明了目前国际流行的免疫联合化疗同天给药时先用免疫治疗药物的合理性，同时，既往研究显示16:00前后，可能恰好是免疫细胞状态的“低谷期”。一些小规模研究甚至直接给出了9:00-11:00之间用药更好的结论。

总结

每一项推动人类科技进步的重大发现，几乎都是从无数项基础研究中筛选出来，并且逐渐发展到应用阶段，今天我们从“肿瘤细胞睡眠期间更容易转移”和“免疫系统可能白天更活跃”两项基础研究中，知道将来可能直接用于指导治疗有很大意义，但是目前的应用方向不要轻易下不科学的结论，大家依然要坚持治疗中的以下原则：

化学治疗，周期性更重要，解决好副作用的预处理和及时处理，注意按时复查；

靶向治疗，合理处理副作用，每天按时服药，保持正常血药浓度，注意按时复查；

免疫治疗，先看否是适用人群，避免滥用，严重副作用虽然概率低但是需要及时处理，注意免疫治疗不同于化疗和靶向治疗疗效评估的特殊性，有效按时使用，用够足够的次数。

也希望大家都能在合理的治疗中有更好的运气。

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