肝研速览第四期丨两大顶刊5篇研究精华打包奉上

引言

为帮助临床医生快速了解肝病学领域国内外研究进展，肝胆相照平台与吉林大学第一医院感染病中心/肝病科联合推出精品栏目--“肝研速览”。

“肝研速览”第四期，我们对发表于Journal of Hepatology、Hepatology的五篇研究进行分享，以启迪临床。

Journal of Hepatology丨肝移植术后复发性自身免疫性肝炎的危险因素和预后

自身免疫性肝炎可在肝移植后复发，但复发对患者和移植物存活率的影响尚不明确。该研究评估了一个大型的国际多中心队列，以确定与复发性AIH相关的概率和风险因素，以及复发与患者和移植物存活率之间的关系。

研究纳入了北美、南美、欧洲和亚洲33个中心的736名AIH患者(77%为女性，平均年龄42±1岁)，他们于1987年1月至2020年6月接受了肝移植。分析肝移植前后的临床数据、移植后12个月内的生化数据以及移植后的免疫抑制，基于组织学诊断确定AIH复发风险较高的患者。

AIH 5年后复发率为20%，10年后复发率为31%。肝移植时的年龄≤42岁，移植后使用骁悉、供体和受体性别不匹配和移植前高IgG与调整其他混杂因素后AIH复发风险较高相关。在多变量Cox回归分析中，复发性AIH(作为时间依赖性协变量)与移植物失功和死亡显著相关。

肝移植后AIH的复发率很高，与移植时年轻化、移植后使用骁悉、性别不匹配和移植前的高IgG有关。研究证明了疾病复发与AIH患者移植物受损和总体生存率之间的关系，强调了持续努力更好地认识、预防和治疗复发性AIH的重要性。

摘译自：Aldo J. Montano-Loza, Vincenzo Ronca, Maryam Ebadi, et al.Risk factors and outcomes associated with recurrent autoimmune hepatitis following liver transplantation, Journal of Hepatology, Volume 77, Issue 1,2022,Pages84-97,ISSN0168-8278,https://doi.org/10.1016/j.jhep.2022.01.022.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科  张成港 郭晓林 报道）

Journal of Hepatology丨TREM-2作为炎症的负性调节因子，在胆汁淤积症中发挥保护作用

胆汁淤积性肝损伤由库普弗细胞(KCs)、肝星状细胞(HSCs)和其他免疫细胞协调的伤口愈合反应触发，导致胆道周围纤维化和疾病进展。炎症是关键，尤其是由从肠道转移到肝脏的细菌成分，结合toll样受体(TLRs)介导的炎症。髓系细胞-2(TREM-2)上表达的触发受体抑制TLR介导的信号传导，在肝细胞损伤和癌变过程中发挥保护作用。本研究旨在评估TREM-2在胆汁淤积中的作用。

分析TREM-2在原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)患者肝脏以及胆汁淤积小鼠模型中的表达，对野生型(WT)和Trem缺陷(Trem-2-/-)小鼠进行实验性胆汁淤积和肠道灭菌。将原始培养的KCs与脂多糖(LPS)和/或熊去氧胆酸(UDCA)一起培养，分析炎症反应。

TREM-2在PBC或PSC患者的肝脏以及胆汁淤积小鼠模型中均有表达上调。与WT相比， Trem-2-/-小鼠对胆管结扎(BDL)导致的阻塞性胆汁淤积和用α-异硫氰酸萘(ANIT)化学诱导的胆汁淤积的反应加重。其特征是坏死细胞死亡，炎症反应和胆道扩张的增加。抗生素治疗部分消除了Trem-2-/-小鼠BDL后的影响。腺相关病毒(AAV) WT小鼠肝脏中TREM-2的实验性过表达下调了ANIT诱导的IL-33表达和中性粒细胞募集。UDCA通过Trem-2依赖的机制调控原始培养的小鼠中库普弗细胞(KCs)Trem-1和Trem-2的表达，并抑制炎症基因转录。

TREM-2作为胆汁淤积期间炎症的负调节因子，代表了一个新的潜在治疗靶点。

摘译自：Ibone Labiano, Aloña Agirre-Lizaso, Paula Olaizola.TREM-2 plays a protective role in cholestasis by acting as a negative regulator of inflammation.Journal of Hepatology.22 May 2022. DOI:https://doi.org/10.1016/j.jhep.2022.05.044

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 孟方园 高沿航 报道）

Journal of Hepatology丨二甲双胍治疗挽救了NAFLD小鼠的CD8+T细胞对免疫检查点抑制剂治疗的应答

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是肝细胞癌(HCC)增长最快的根本原因，并已被证明会影响免疫效应细胞功能。晚期HCC的治疗标准是免疫检查点抑剂(ICI)治疗，但NASH可能会对ICI治疗HCC的疗效产生负面影响。NASH对ICI治疗影响的免疫机制尚不清楚。

在此，我们使用多种小鼠NASH模型，分析了NASH对CD8+T细胞依赖性抗PD-1反应对肝癌的影响。我们在接受正常饮食(ND)或NASH饮食的小鼠中表征了CD8+T细胞的转录组、功能和运动变化。

NASH在多种小鼠模型中削弱了抗PD-1疗法对肝癌的作用。NASH引起肝CD8+T细胞的促炎表型变化。转录组分析揭示了与肝脏CD8+T细胞代谢的NASH依赖性损伤相关的变化。体内成像分析显示肿瘤内CD8+T细胞的运动性降低。二甲双胍治疗挽救了抗PD-1治疗对NASH肝肿瘤的疗效。

我们发现，在NASH相关肝癌的背景下，CD8+T细胞代谢发生了严重改变，影响了ICI治疗的有效性——这一发现对NASH相关肝癌患者具有治疗意义。

非酒精性脂肪性肝炎是肝细胞癌增长最快的原因。它还与免疫疗法的功效降低有关，而免疫疗法是晚期肝细胞癌的标准治疗方法。在此，我们表明非酒精性脂肪性肝炎与肝CD8+T细胞的运动性、代谢功能和对抗PD-1治疗的反应受损有关，这可以通过二甲双胍治疗来挽救。

摘译自：Simon Wabitsch, Justin D. McCallen, Olena Kamenyeva, ., Xin Wei Wang, Chi Ma, Tim F. Greten. Metformin treatment rescues CD8+ T-cell response to immune checkpoint inhibitor therapy in mice with NAFLD. J Hepatol 2022 Apr 01 .DOI: 10.1016/j.jhep.2022.03.010   

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 阿米那 华瑞 报道）

Hepatology丨巨噬细胞特异性成纤维细胞生长因子12促进小鼠肝纤维化进展

慢性肝病与肝纤维化的发生发展密切相关。如果不进行治疗，肝纤维化通常会导致肝硬化和肝细胞癌。成纤维细胞生长因子12(FGF12)是成纤维细胞生长因子超家族的一种胞分泌因子，但其在肝脏稳态中的作用尚不清楚。

2022年6月26日，浙江温州医科大学药学院瓯江实验室(再生调控与眼脑健康浙江省实验室)的Santie Li等在Hepatology在线发表题为“Macrophage-specific fibroblast growth factor 12 promotes liver fibrosis progression in mice”的研究论文，旨在探讨FGF12在肝纤维化调控中的作用。

该研究发现，在胆管结扎(BDL)和四氯化碳(CCl4)诱导的小鼠肝纤维化模型中，FGF12表达上调。FGF12在肝非实质细胞，尤其是肝巨噬细胞中的表达特异性上调。通过构建髓系特异性FGF12基因敲除小鼠，该研究发现巨噬细胞中FGF12的缺失对BDL和CCl4诱导的肝纤维化具有保护作用。进一步的研究结果显示，FGF12缺失显著减少了小鼠肝纤维化组织中高淋巴细胞抗原6复合物C(Ly6C)巨噬细胞的数量，并减少了促炎细胞因子和趋化因子的表达。此外，功能丧失和增益实验显示，FGF12促进巨噬细胞的促炎活化，进而主要通过单核细胞趋化蛋白-1/趋化因子(CC基序)受体2(MCP-1/CCR2)轴诱导肝星状细胞的活化。进一步的实验表明，FGF12对巨噬细胞活化的调节主要是通过转录激活因子的Janus激酶信号转导通路来实现的。最后，研究显示人肝脏中FGF12的表达与肝纤谱所测定的的纤维化程度有关。

总之，该研究提出FGF12是一种促进肝纤维化进展的新因子。将来，抑制巨噬细胞FGF12的方法可能用于抗肝纤维化治疗。

摘译自：Li S, Zhou B, Xue M, Zhu J, Tong G, Fan J, Zhu K, Hu Z, Chen R, Dong Y, Chen Y, Lee KY, Li X, Jin L, Cong W. Macrophage-specific fibroblast growth factor 12 promotes liver fibrosis progression in mice. Hepatology. 2022 Jun 26. doi: 10.1002/hep.32640. Epub ahead of print. PMID: 35753047.  

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 苑广菲 高沿航 报道）

Journal of Hepatology丨抑制肝星状细胞肉碱棕榈酰转移酶1A对肝纤维化的保护作用

肝纤维化的发病机制需要肝星状细胞(HSCs)的激活，一旦激活，HSCs就会失去细胞内的脂肪酸，但脂肪酸氧化和肉碱棕榈酰转移酶1A(CPT1A)在这一过程中的作用很大程度上仍不清楚。

肝纤维化患者的HSCs中存在CPT1A。圣地亚哥·德·孔波斯特拉大学-健康研究所的Marcos F. Fondevila等人对CPT1A在人HSC细胞系和原代HSC中进行了药理和遗传学试验。最后，他们成功诱导了HSC特异性缺乏CPT1A的小鼠的纤维化。

该作者发现CPT1A在非酒精性脂肪性肝炎患者的HSC中表达升高，并与肝纤维化评分呈正相关。这在患有纤维化的啮齿动物以及由转化生长因子β1(TGF-β1)和胎牛血清(FBS)激活的原代人类HSCs和LX-2细胞中得到证实。此外，CPT1A的药理学和遗传学沉默都通过降低线粒体活性来阻止TGF-β1和FBS诱导的HSC激活。饱和脂肪酸和活性氧诱导的CPT1A过度表达,可触发线粒体活性和纤维生成标志物的表达。最后，HSC特异性缺乏CPT1A的小鼠可以防止因缺乏胆碱的高脂饮食、缺乏蛋氨酸和胆碱的饮食或四氯化碳处理而导致的纤维化。

这些结果表明CPT1A在HSCs激活中起关键作用，并与肝纤维化的发展有关，使其成为治疗纤维化的潜在靶点。该研究发现CPT1A在肝纤维化患者和肝纤维化小鼠模型的HSCs中升高，并且CPT1A诱导这些细胞的激活。抑制CPT1A可通过抑制HSCs的激活以改善肝纤维化。

摘译自：Marcos F. Fondevila,Uxia FernandezGreten,et.al. Inhibition of carnitine palmitoyltransferase 1A in hepatic stellate cells protects against fibrosis. J. Hepatol. 2022, 77, 15–28   

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 崔仕元 高润平 报道）