ADC时代来临，HER2表达将重新定义分类：HER2阳性、HER2低表达和HER2阴性！

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近日，火爆全球的新型ADC药物（T-DXd）重新定义了HER2低表达（HER2-low）转移性乳腺癌患者的治疗并使PFS翻了一倍，这一结果将直接开启“HER2低表达”乳腺癌的精准治疗时代。虽然目前试验的重点是乳腺癌患者，但这一结果可能对未来治疗HER2低表达的其他类型癌症患者产生影响。ADC时代已经来临，HER2表达将重新定义分类：HER2阳性、HER2低表达和HER2阴性！

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癌症是世界范围内的主要公共卫生问题，六分之一的死亡归因于癌症。据估计，2021年有1,000万人死于癌症。

癌症治疗的主要手段，包括手术，放疗和全身化疗，疗效有限。靶向治疗的出现给广大癌症患者带来了福音，开启了肿瘤治疗的精准化时代。靶向药物的分类方法众多，传统的分类方法主要分为小分子药物和单克隆单体两大类。

    单克隆抗体    

随着1975年 Köhler 和 Milstein 开发的单克隆杂交瘤技术，使得获取大量的纯抗体成为可能，这也促进了新型单克隆抗体治疗药物的基础研究和开发。1

从那以后的几年里，更多的科学和技术进步使治疗性抗体的转化成为了可能。单克隆抗体对肿瘤尤其是血液系统恶性肿瘤的治疗已经产生了深远的影响，其主要优点是具有出色的靶向性（高特异性）且副作用越来越少，并成为了近年来开发和批准的主要一类新药。

单克隆抗体药物一般包括两类，一类是单纯抗肿瘤单抗，一类是抗体药物偶联物（ADC），也称为抗体偶联药物。

    抗体药物偶联物    

抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）的概念最初源自100年前 Paul Ehrlich 提出的魔术子弹（magic bullet）概念，但用于肿瘤治疗的研究却始于20世纪80年代。2

ADC药物是将单克隆抗体与细胞毒性药物偶联在一起的靶向生物制剂，通过单克隆抗体将小分子细胞毒性药物直接运输到目标肿瘤细胞中，而不伤害正常组织细胞，靶向治疗的同时降低了不良反应，而且能很好地应对耐药问题。ADC药物通常包含三个部分：高特异性和亲和力的抗体、高稳定性的连接头和高效的小分子细胞毒药物。

▲ ADC药物的作用机制

ADC药物的原理有点类似唐末用于军事的火箭：用麻布裹着火药，发射前点燃麻布包，主要作用是引起大火，杀伤力更大。ADC药物便是利用单克隆抗体的特异性，选择性地向表达抗原的肿瘤细胞投递有效的细胞毒性药物。

▲ ADC药物原理类似唐末的火箭

截至目前，已有14款ADC药物在全球范围内获批用于临床（包括血液系统肿瘤和实体瘤领域），其中，我国已有4款ADC药物获得批准使用，包括：恩美曲妥珠单抗（HER2，T-DM1），维布妥昔单抗（CD30），维迪西妥单抗（HER2，RC48）和戈沙妥珠单抗（TROP2）。

*DAR：药物抗体比，即单个ADC分子携带的毒性小分子的载量

    HER2低表达乳腺癌进入ADC时代    

ADC药物一直是肿瘤精准治疗领域的热门研究方向之一。目前，全球ADC新药临床试验开展的如火如荼，百余种ADC药物的临床研究正在开展中。热门肿瘤领域包括乳腺癌，卵巢癌，非小细胞肺癌和消化系统肿瘤（胰腺癌、胃癌和结直肠癌），热门靶点领域包括HER2，CD22，DNA拓扑异构酶I（DNA TOP1），TROP-2，叶酸受体等。当然，HER2是ADC药物研究最多的靶点，目前全球已上市的HER2 ADC药物已经有3款：恩美曲妥珠单抗（T-DM1），维迪西妥单抗（RC48）和Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd ，此前称为DS-8201a）。

▲ ADC药物热门研究癌种和靶点

近日，ADC再一次火爆全球，新型ADC药物（T-DXd）使HER2低表达（HER2-low）的转移性乳腺癌患者无进展生存期几乎翻了一倍。DESTINY-Breast04 研究结果在2022年6月5日举行的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布，并同步发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）。3,4 该研究结果意义重大，因为它有助于确定一个新的的乳腺癌亚群——HER2-low——重新定义了大部分转移性乳腺癌患者的治疗方式，有望直接开启“HER2低表达”乳腺癌的精准治疗时代。

HER2检测是乳腺癌治疗和预后的关键指标，通常分为HER2阳性（占15%，可获益于HER2靶向治疗）和HER2阴性（占85%，无法获益于HER2靶向治疗）。曲妥珠单抗是第一个开发用于治疗HER2阳性患者的靶向疗法，但这部分患者仅有15%，如果有抗HER2靶向药物对HER2-low乳腺癌患者有效，抗HER2获益人群治疗有望增加到60~70%。5 可惜到目前，HER2靶向治疗还没有成功治疗过HER2-low的癌症患者。

▲ 乳腺癌中HER2表达的分布情况

DESTINY-Breast04 是第一个显示HER2靶向药物为HER2-low（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）转移性乳腺癌患者提供临床意义益处的随机临床试验。参加试验的患者接受过 1-2 次针对转移性疾病的化疗。激素受体阳性疾病患者必须对内分泌治疗无效。

在这个经过大量预处理的患者群体中，与标准单药化疗相比，新型ADC药物Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd ，此前称为DS-8201a）将中位无进展生存期提高了 4.8 个月（9.9月 vs 5.1月），将中位总生存期提高了 6.6 个月（23.4月 vs 16.8月）。4

▲ DESTINY-Breast04研究的PFS和OS

DESTINY-Breast04 的研究结果除了为HER2-low乳腺癌患者提供新的治疗选择外，也为病理实验室报告HER2结果的方式产生了影响和变化。即临床病理实验室报告在原有HER-2阴性定义的基础上，应将HER-2 IHC 1+或 IHC 2+且 ISH 阴性的患者定义为HER2-low，而 IHC 结果为0定义为 HER-2 阴性，该变化在2021年CSCO 乳腺癌指南中也作了更新。

▲ 2021年CSCO 乳腺癌指南对HER2表达的分类

补充   全球已上市HER2 ADC药物

最后补充一点，截至目前，全球已上市的抗HER2 ADC药物有三款：T-DM1，RC48，T-DXd（DS-8201a），但并非所有靶向HER2的ADC药物都以相同的方式发挥作用，这可能解释了为什么T-DXd在其他HER2靶向药物失败的情况下取得了成功。

尽管针对HER2的单克隆抗体或小分子酪氨酸激酶抑制剂通过阻断HER2的致癌信号活性发挥作用，但作为新一代ADC的T-DXd仅依赖HER2作为提供高细胞毒性化学疗法的归巢信标。在T-DXd与HER2结合并内化后，可透过膜的拓扑异构酶I抑制剂有效载荷从单克隆抗体中释放出来，然后通过造成灾难性的DNA损伤杀死目标肿瘤细胞和邻近的肿瘤细胞（旁观者效应）。反观T-DM1失败的原因是因为无旁观者效应。所以，新一代优化的ADC技术提供的旁观者效应可能会在HER2-low肿瘤患者中产生活性，比如T-DXd和RC48。

参考资料： 

1.Köhler G, Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature. 1975 Aug 7;256(5517):495-7.

2.GAUZY-LAZO L, SASSOON I, BRUN M P. Advances in Antibody-Drug Conjugate Design: Current Clinical Landscape and Future Innovations[J]. SLAS Discov, 2020, 25(8):843-868.

3.Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): Results of DESTINY-Breast04, a randomized, phase 3 study. Presented at ASCO 2022; June 3-7, 2022. Abstract LBA3.

4.Modi Shanu,Jacot William,Yamashita Toshinari et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.[J] .N Engl J Med, 2022, undefined: undefined.

5.Tarantino P, Hamilton E, Tolaney SM, Cortes J, Morganti S, Ferraro E, Marra A, Viale G, Trapani D, Cardoso F, Penault-Llorca F, Viale G, Andrè F, Curigliano G. HER2-Low Breast Cancer: Pathological and Clinical Landscape. J Clin Oncol. 2020 Jun 10;38(17):1951-1962. doi: 10.1200/JCO.19.02488. Epub 2020 Apr 24. PMID: 32330069