胆石疾病与NAFLD患病率、全因死亡率和病因特异性死亡率关联

作者 宁波市第一医院肝病/感染科杨乃彬 王丽萍 史光侠

“顶刊之声”第一期，杨乃彬医生团队对Clinical Gastroenterology and Hepatology(胃肠肝病学领域JCR及中科院双一区杂志，2020 IF=11.382)上发表的一篇研究进行解读，帮助临床医生理解胆石疾病和NAFLD的关系。

研究背景

西方国家的成年人中5%-25%患有胆石疾病。胆石疾病危险因素包括高血脂、肥胖、久坐的生活方式和糖尿病。胆石疾病与心血管疾病的发生发展有关。 

糖尿病、高血脂、肥胖、久坐的生活方式、不健康饮食习惯是NAFLD和胆石疾病共有的危险因素。胆石疾病可导致全因死亡率增加，主要源于心血管疾病和癌症相关的死亡, 但NAFLD不增加全因死亡率。那么。胆石疾病的存在，是否影响NAFLD患者的预后?

在本研究中，作者分析了NAFLD者和非NAFLD者，胆石疾病与全因死亡率及病因特异性死亡率之间的关系。 

本文选用第三次美国国家健康与营养调查数据库(NHANES III)的随访死亡数据进行前瞻性队列研究，随访截至时间2015年，中位随访时间23.2年。胆石疾病定义: 超声检查证实胆囊结石或无胆囊(既往胆囊切除术)。

研究结果

(1)无胆石疾病者，NAFLD患病率为31.3%；有胆石疾病者，NAFLD患病率为52.4%。

(2)与无胆石疾病者相比，患胆石疾病与NAFLD患病独立相关(OR=1.75, 95% CI:1.43-2.15)；与无胆石疾病者相比，胆囊切除史与NAFLD患病独立相关(OR=2.77, 95% CI:2.01-3.83)。

(3) 胆石疾病与更高的全因死亡率相关(HR=1.19, 95% CI: 1.05-1.37)，与更高的特异病因性死亡率也相关；在非NAFLD亚组中，胆石疾病与更高的全因死亡率相关(HR=1.42, 95% CI:1.23-1.64)，但在NAFLD亚组中胆石疾病与全因死亡率无关(HR=1.03, 95% CI: 0.87-1.22)。

(4)在非NAFLD亚组中，胆石疾病与更高的心血管相关死亡率相关(HR=1.40, 95% CI: 1.10- 1.78)、与更高的癌症相关死亡率相关(HR=1.71, 95% CI: 1.18-2.48)；在NAFLD亚组中, 胆石疾病与更高的心血管相关死亡率相关(HR=1.36, 95% CI: 1.05-1.77)。

研究结论

胆石疾病是NAFLD的独立危险因素，但胆石疾病与NAFLD患者全因死亡率无关。在NAFLD人群中筛查胆石疾病，可能有助于对胆石疾病患者的全因死亡率进行分层。

本研究的纳排标准

表1 根据胆石疾病状态的不同

对研究对象的基线特征进行阐述

包括: 年龄、性别、BMI、腰围、高血压、T2DM、种族、吸烟、饮酒量、咖啡摄入量、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、血糖、糖化血红蛋白、ALT、AST、久坐的生活方式、NAFLD患病率。

表2 根据胆石疾病与NAFLD的关系

进行多因素逻辑回归分析

矫正过年龄、性别、种族、BMI、吸烟、T2DM、高血压、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、饮酒量、咖啡摄入量、久坐的生活方式、激素替代治疗、总热量摄入的潜在影响后，患胆石疾病者存在NAFLD的概率是无胆石疾病者的1.75倍(95% CI: 1.43- 2.15)；同样地，有胆囊切除术病史的患者存在NAFLD的概率是无胆石疾病者的2.77倍(95% CI: 2.01-3.83)；有胆结石者存在NAFLD的概率是无胆石疾病者1.25倍(0.96- 1.61)。

表3 有或无脂肪肝以及有或无胆石疾病

与全因死亡率的关系

不论有无脂肪肝，有胆石疾病者的全因死亡率是无胆石疾病者的1.19倍；

在无脂肪肝者中，有胆石疾病者的全因死亡率是无胆石疾病者的1.44倍；

在无胆石疾病者中，有脂肪肝者和无脂肪肝者全因死亡率无差异；

有脂肪肝且有胆石疾病者全因死亡率与无脂肪肝且无胆石疾病者之间无差异。

将胆石疾病分为胆囊切除术史或患胆结石，也得到相同的结论。

表4 脂肪肝以及胆石疾病与全因死亡率的关系

有脂肪肝者，有胆石疾病者的全因死亡率与无胆石疾病者无差异；

有脂肪肝者，有胆囊切除术史的全因死亡率与无胆石疾病者无差异；

有脂肪肝者，有胆结石的全因死亡率与无胆石疾病者无差异。

表5 脂肪肝及胆石疾病与心血管相关死亡率

肿瘤相关死亡率的关系

不论有无脂肪肝，有胆石疾病者的心血管相关死亡率是无胆石疾病者的1.31倍，有胆石疾病者的癌症相关死亡率是无胆石疾病者的1.32倍；

在无脂肪肝者中，有胆石疾病者的心血管相关死亡率是无胆石疾病者的1.4倍，有胆石疾病者的癌症相关死亡率是无胆石疾病者的1.71倍；

在有脂肪肝者中，有胆石疾病者的心血管相关死亡率是无胆石疾病者的1.36倍，有胆石疾病者的癌症相关死亡率与无胆石疾病者无差异。

讨论

本研究发现胆石疾病与全因死亡率、心血管相关死亡率、癌症相关死亡率增加有关，尤其是在非脂肪肝患者中。尽管胆石疾病或胆囊切除术与脂肪肝相关，但是胆石疾病与全因死亡率之间的关联在已有脂肪肝的患者中并未发现。

本研究还发现胆石疾病与脂肪肝密切相关，由胆石症引起的有害代谢环境可以通过多种机制影响NAFLD和全因死亡率。

年龄、BMI、糖尿病、高血压与胆石疾病密切相关。这些因素都可能影响胆固醇自稳态，破坏胆固醇在胆汁中的溶解度平衡，导致胆固醇结石发生。胆固醇结石占据无症状胆结石患者的90%。众所周知，胰岛素抵抗可增加胆固醇转运蛋白的表达，降低胆汁酸合成途径的表达酶，这是糖尿病患者中胆石疾病高发的原因。这些代谢紊乱会导致全身炎症增加以及血清脂质水平的长期升高，而加速恶性肿瘤和动脉粥样硬化的发展。胆囊切除术可能会破坏胆囊对餐后释放胆汁液的生理模式，导致在禁食状态下肝肠器官和组织长期暴露于胆汁酸中，从而通过改变法尼酯X受体和G蛋白偶联胆汁酸受体的激活，促进胆固醇合成和肝内甘油三酯蓄积，胆固醇和胆酸代谢的这些改变可能解释了为什么胆囊切除术导致NAFLD的风险显著增加，而胆结石的存在与NAFLD无关。也可能，由于大多数胆结石患者从未出现症状，在接受胆囊切除术的患者与无症状胆结石患者之间潜在的合并症和代谢环境可能存在显著差异。NAFLD和症状性胆石疾病的发展可能存在共同的危险因素，而与胆囊切除术引起的胆固醇代谢失调无关。

在这项针对美国人群的研究中，胆石疾病与全因死亡率和病因特异性死亡率有较高相关，也再次证明NAFLD与胆结石疾病之间的相关性。值得注意的是，胆石疾病和死亡率之间的正相关没有在已有的NAFLD个体中得到证明，这反映了两种疾病之间代谢紊乱的共同病理生理学。更加密切心血管风险监测可使NAFLD和胆结石患者可获益。未来，还需要进一步的研究在NAFLD患者中来探讨有目的筛查胆石疾病，据此对全因死亡率进行风险分层。   

作者简介

杨乃彬 医师

▪宁波市第一医院肝病/感染科主治医师，中共党员，医学硕士。

▪学术兼职: 宁波市青年岗位能手、宁波市卫生健康青年技术骨干人才、欧美同学会医师协会传染病分会全国委员、CHESS官方期刊PH&C首届学术委员会委员、宁波市医学会肝病学分会青年委员、宁波市中西医结合学会热带病与寄生虫病专委会委员、北京亚太肝病诊疗技术联盟会员、JCTH客座编辑兼青年编委、临床与病理杂志中青年编委

▪文章&课题：主持及参与中国肝炎防治基金会、市厅级课题8项；H指数=11；发表SCI论文30篇，其中以第一/通讯作者在Hepatology、Clinical Infectious Diseases、Liver International等期刊发表SCI论文14篇,累计影响因子>50分，被他引1151次; 3篇为ESI高被引论文,单篇最高被引用356次

▪研究方向: 代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)基础与临床研究

作者简介

王丽萍 医师

▪宁波市第一医院肝病/感染科，主治医师

▪以第一或通讯作者发表中英文论文(含SCI期刊及中华核心期刊)5篇，参与发表论文10余篇。

▪参与国家“十二五”专项课题研究2项，省市自然科学基金多项。

作者简介

史光侠 医师

▪宁波市第一医院肝病/感染科，主治医师

▪从事慢性肝病、发热待查、感染性疾病及急危重症医学等医疗工作多年，具有丰富临床和科研经验。