ER阳性乳腺癌的下一个梦中金矿——SERD（氟维司群）们已经在路上

紧跟研发前沿动态，分析临床前和早期临床研究进展，评估上市风险

根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的全球最新癌症负担数据，乳腺癌首次超过全人群肺癌（221 万例）成为全球第一大癌症，2020 年全球乳腺癌新发患者达到 226万人。美国国立癌症研究（NCI）的研究显示，预计到 2030 年，美国女性乳腺癌病例数量将增长 50%（多数为雌激素受体阳性及年龄 70 岁以上的女性）。

市场需求的激增推动企业挖掘全新的业务增长点。因此，多家头部药企聚焦于约 70%的乳腺癌亚型会表达的雌激素受体 α（ERα）蛋白，布局口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）——赛诺菲称其为未来 HR 阳性乳腺癌治疗的基石；罗氏为其押注 7.25 亿美元，阿斯利康把它看作昔日重磅药物的“继承者”……

不过，新药研发的过程注定漫长而艰辛，MNC 的接连折戟不禁让业界怀疑，SERD 究竟是不是一片蓝海？既往成功的药物能否捍守堡垒，还有哪些挑战者仍在冲锋？

HR+/HER2-乳腺癌流行病学数据

乳腺癌属于异质性恶性肿瘤，根据雌激素受体和孕激素受体（当癌细胞同时存在这两种受体时，称为激素受体 HR 阳性）和人类表皮生长因子受体 2（HER2，也称 ERBB2）的病理状态分成四种亚型（Luminal A、Luminal B、HER2 阳性和三阴型乳腺癌），相对应的药物治疗方案侧重点各有不同。

*小贴士：当乳腺细胞恶变时，雌激素受体可以保留或消失。如果受体保留，称为激素依赖性肿瘤，如果不保留则叫非激素依赖性肿瘤。

中国是乳腺癌大国，2020 年新发乳腺癌约 42 万例，导致近 12 万人死亡。包括我国在内的亚太地区，患者人数呈现增长趋势，并且尽管全球死亡率呈下降趋势，亚太地区仍然处于缓慢增长趋势。根据最新数据，我国 HR+/HER2-复发转移性乳腺癌（MBC）约占全部病例的 50%-55%，发病率呈双峰趋势（45-49 岁为第一个发病高峰，55-59 岁为第二个），并且这类患者的复发模式有别于三阴性乳腺癌（TNBC）患者。

发病机制

图：HR 阳性乳腺癌发病机制

真实世界医疗实践（全身辅助治疗）

雌激素阳性(ER+)乳腺癌的治疗取决于多种因素，包括分期、扩散程度以及肿瘤来源。

医疗痛点

1）现有诊疗方案的各项副作用（例如芳香酶抑制剂会引起骨质疏松症、关节疼痛和潮热等）；

2）病变发现晚或者未行规范化治疗的 Luminal A 型患者的生存期会明显降低，产品对于晚期患者的疗效还有很大的进步空间；

3）患者接受内分泌治疗和 CDK4/6 抑制剂后，几乎都会产生耐药，缺乏进展后治疗方案；

4）致癌的信号通路可能会形成协同效益，现有 SERD 联用方案是否能做到真正意义上的1+1=2 或>2(例如: 抑制 PI3K 会观察到 ER 通路活跃度增强)。

新型 CERAN/SERDCERAN/SERD/SERM 都是什么？

乳腺癌死亡病例中，约 50%为雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌，它的发生和病情进展主要依赖于雌激素受体（ER）信号。

雌激素受体分为两大类：经典的核受体（ERα 和 ERβ）和膜性受体（经典核受体的膜性成分以及 G 蛋白偶联受体家族的 GPER1/GPR30、Gaq-ER 和 ER-X）。

ERα 与特异性配体（17β-雌二醇）缔合为复合物（Dimer）后，结合至雌激素靶基因启动子中的一段保守 DNA 序列(雌激素反应元件, ERE)，并且与共调控因子相互作用来调节靶标基因的转录。

图 ER受体结构（Olema官网）

ER 影响基因转录的精准机制存在很多不同的声音，目前认为 ERα 由六个功能域（命名为 a-f）构成，共调控因子的募集主要由两个蛋白表面 AF2（配体结合结构域/结构域 e）和 AF1（N末端结构域/a/b 结构域）介导。虽然两个结构域可以独立地发挥作用，但是最大 ER 转录活性是通过两个结构域的协同相互作用实现的。

CERAN/SERD 局限性

目前，全球仅批准一款 SERD（氟维司群），通常作为芳香化酶抑制剂（AI）治疗无效后的乳腺癌诊疗方案。尽管无论患者 ESR1 突变状态，接受 SERD 治疗的患者均能获益，但是这款产品理化性质较差（口服生物利用度很低、500 mg 剂量疗效有限），给药途径

为肌肉注射（IM），患者依从性不佳。虽然存在诸多缺陷，氟维司群（专利期已过）在巅峰时期的全球销售额超过 10 亿美元。为此，国内外多家药企积极布局新一代改良剂型SERDs。

众多企业布局

为了解决 Fulvestrant 的药理学缺陷，众多药企开始布局患者依从性更高的新一代口服SERD药物。根据公开资料，其中GDC-9545（罗氏）、AZD-9833（阿斯利康）、ZN-c5（Zentalis）、OP-1250（Olema）以及 G1T48（G1 Therapeutics）既是 SERD 又是 CERAN，尝试在降解ER 的同时，进一步抑制残留 ER 的功能。尽管研发进度领先的新型口服 SERD（通过在非甾体类母核上合理拼接侧链）各有千秋，但在驱动 ERα 降解的关键侧链结构设计方面却存在着一些“默契”，含有氟取代的环胺烷基（GDC-9545、SAR439859 和 AZD-9833）或者具有肉桂酸侧链（LSZ102 和 AZD9496）。

值得注意的是，受药物剂量和给药方案等外部因素和联合用药、遗传学（药物代谢酶、药物转运蛋白和/或药物靶标的遗传变异、肝肾功能）等患者特异性因素的影响，AUC 指标等前期研究数据也不意味着一定能转化为优秀的临床疗效数据。赛诺菲 Amcenestrant

（SAR439859）临床前研究指出，氟丙基-吡咯烷基侧链簇的在 SERD 介导的 ERa 拮抗和降解中起到重要作用，而考验药效的 II 期临床研究却错失了主要终点，这为侧链和/或其诱导 ERα 降解能力与生物学和抗肿瘤活性差异之间的转化关系更蒙上一层疑云。

在研产品关键数据

目前 SERD 针对 ESR1 突变的临床获益仅仅满足内分泌（辅助）治疗之后的患者群体，并未在广泛人群中展现出十分亮眼的临床优势。因此，SERD 如何通过更优的给药便捷性和更强劲得疗效和安全性优势，实现更加广的谱临床获益（CNS 患者等群体），成为后续值得关注的热点。

SERD 靶向药物行业市场发展前景较好，吸引 G1 Therapeutics（G1T48 I 期临床）等众多药企聚焦于此，当前布局在该领域的国内药企中，已经将口服 SERD 项目推进至临床研发阶段的有先声药业（可透过血脑屏障 SIM0270）、益方生物（D-0502）和浙江海正（HS234 片）等，目前暂未有好消息传出。

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