血友病（Hemophilia）的前世今生

导语

在之前的文章中，我们提到了vWD是一个“假的”血友病。这次我们来讲讲“真正的”血友病（Hemophilia ）。

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一、血友病的故事（The history of hemophilia）

Hemophilia(血友病）, 是希腊语中“血”和“爱”的组合，hemo是“血液”的意思，philia是“喜爱”的意思，因此hemophilia的意思就是“喜欢出血”的意思。

人类对血友病的认知，是一个漫长而又曲折的过程。

大约在公元100年，人类首次以文字形式记载了一种出血疾病。作者是一位族长（拉比.朱达），内容是：如果哥哥因为包皮切除而死亡，则其兄弟可以免于这种手术。（男婴的包皮环切术，是犹太教的一种宗教仪式）。这段文字记录，或许是人类对血友病的最早认知，记录了男性是这种疾病的易发人群，且在家族成员之间，具有一定的相关性。

公元11xx年，一位埃及的医生兼犹太法典编著者，莫赛.麦莫迪斯，把拉比.朱达的包皮环切禁止的主张，进一步扩大到该妇女所生的所有男婴，即使她结过2次婚。这表明，人类已经意识到这种出血性疾病的遗传性。

从19世纪开始，欧洲皇室几代人都被一种离奇的血液病困扰。皇室成员因微小的损伤而流血不止，甚至死亡。这种怪病一度被认为是"皇室诅咒"，也被称为“皇室病"(Royal Disease)。这种疾病的蔓延，与英国维多利亚女王（Queen Victoria ）（1819-1901）有着密不可分的关系。

维多利亚女王一生养育9个儿女（5个女儿，4个儿子）。其中2个女儿，爱丽丝公主(Princess  Alice)和比阿特丽斯公主(Princess  Beatrice )是血友病的携带者(Carrier)，通过与欧洲各国皇室联姻，将血友病的基因传至整个欧洲和俄国的各个皇室家庭，包括西班牙，德国和俄罗斯。

• 爱丽丝公主（Princess Alice），婚后生育的弗里德里希王子（Prince Friedrich)，患有血友病，在3岁时从高处摔下，伤口大出血而亡（1870-1873）。

• 比阿特丽斯公主(Princess Beatrice )生育的两个儿子，也是血友病患者。其中，巴滕堡的利奥波德王子（Prince Leopold of Battenberg）在32岁去世（1889-1922）；莫里斯王子（Prince Maurice）于23岁去世（1891-1914）。

• 女王的3个大儿子中没有人患病，但是她的小儿子，奥尔巴尼公爵，利奥波德王子(Prince Leopold，Duke of Albany) 患有此病，在31岁（1853-1884）时摔倒导致膝盖受伤，隔日去世。

这种悲剧陆续发生在其他皇室后代成员身上，成为一个笼罩在皇室成员心头巨大的阴影，后来才发现是一种因缺乏凝血因子而无法正常止血的疾病。

1828年，苏黎世大学的学者将该病命名为haemorrhaphilia（出血病），后来被简称为Hemophilia（血友病）。通过对俄国王室罗曼诺夫遗骸的检测表明，维多利亚女王传下来的血友病可能是相对罕见的血友病B型。

二、血友病的定义（Definition of Hemophilia）

血友病不是具体指某一个病，而是“一组”疾病。血友病是一组由于缺乏特异性凝血因子而导致的二级止血障碍。

当血管壁受损后，血小板首先粘附聚集，发生初级止血(Primary hemostasis)，形成血小板栓子(Platelet plug)。

之后，在被激活的血小板表面，不同的凝血因子，按照特定的顺序激活，发生一系列复杂的化学反应，即凝血级联反应，最终形成纤维蛋白凝块，这个过程叫二级止血（Secondary hemostasis）。

在凝血级联反应中，凝血因子从F1到F13，一共有12个凝血因子（没有F6这个编号，F3是组织因子，F4是钙离子）。剩余的凝血因子有10个，包括F1，F2，F5，F7，F8，F9，F10，F11，F12，F13。

理论上来说，凝血级联反应中任何一个或者多个凝血因子缺乏/功能异常，凝血级联反应都会受阻，导致血凝块无法形成，从而引起出血性疾病。这些疾病都非常罕见，统称为罕见凝血因子缺乏症（Rare coagulation factor deficiency）。事实上，许多罕见凝血因子缺乏症直到最近几十年才被发现。

有3个凝血因子的缺乏/功能缺失，被命名为特定的疾病，即血友病（Hemophilia），这3个凝血因子，都位于内源性凝血途径上。

• F8数量缺乏/功能缺失，称为血友病A（Hemophilia A, 甲型血友病）

• F9数量缺乏/功能缺失，称为血友病B（Hemophilia B, 乙型血友病）

• F11数量缺乏/功能缺失，称为血友病C（Hemophilia C, 丙型血友病）

其他的凝血因子缺乏，也会导致出血性倾向，习惯上叫做凝血因子缺乏症(Deficiency)，而通常不称之为血友病，如，F1缺乏（低/无纤维蛋白血症），F2缺乏（凝血酶原缺乏症），诸如此类。

当因子缺失或者功能障碍时，会引起出血性疾病，因此，理论上来说，凝血级联反应中的各种因子，都可以作为抗凝药物的作用靶点。

新型抗凝药物，主要是针对Xa(F10a)和IIa(F2a)，作为药物作用靶点。

• 利伐沙班，阿哌沙班：抗Xa因子抑制剂

• 磺达肝癸钠：Xa选择性抑制剂（人工合成药）

• 达比加群：IIa因子抑制剂

• 比伐卢定：IIa因子抑制剂（水蛭素的20肽类似物）

• 阿加曲班：IIa因子抑制剂

二、血友病的分类（遗传性、获得性）

2.1 遗传性的血友病，可以分为A，B，C三种类型，其中以A和B型更为常见。

1, A型血友病（HemophiliaA）（血友病甲）

• 因子8缺乏或功能障碍(因子8也叫AHF）

• 因此又叫，抗血友病因子A (anti hemophilia factor A)缺乏症，或抗血友病球蛋白(AHG，anti hemophilia globulin)缺乏症。

• 几乎只影响男性（x-染色体相关，隐性）

• 男性患病率为1/5000，最常见的类型，占据所有血友病的80-85%

2, B型血友病（Hemophilia B） （血友病乙）

• 因子9缺乏/功能障碍（因子9也叫PTC）

• 又称PTC缺乏症（血浆凝血活酶成分缺乏症，plasma thromboplastin component deficiency)

• 几乎只影响男性（x-染色体相关，隐性）

• 男性患病率为1/30,000（少于A型），占全部血友病的15-20%

• 临床症状与A型相同。

3，C型血友病（Hemophilia C） （血友病丙）

• 因子11缺乏/功能障碍(因子11也叫PTA）

• 又称PTA缺乏症（凝血活酶前质缺乏症，plasma thromboplastic antecedent deficiency），于1953年Rosenthal首先报道此病。

• 影响男性和女性，比例相同。

• 可能为常染色体隐性或常染色体显性，具体取决于特定的突变。

• 男性及女性的患病率为1/1,000,000，非常少见。

2.2 获得性血友病（Acquired Hemophilia）

可见于影响凝血因子合成、释放或者消耗的一些疾病，作为原发疾病的一种副反应存在，严格来说，不能称之为真正的血友病，都是“假的”。

• 肝衰竭（Liver Failure）：影响因子1,2,5,7,8,9,10,11,13的合成。

• 维生素缺乏：肝脏需要利用vit K 合成因子2,7，9,10

• 自身免疫（autoimmunity ）疾病：抗体导致相应凝血因子被清除。

• DIC：消耗大量凝血因子。

• vWD: 假性血友病，vWF的问题，导致因子8被消耗，清除加快。

三、蛋白结构 （Structure of protein）

• 因子8(Factor VIII)：包含6个结构域：A1-A2-B-A3-C1-C2，与因子5同源。

• 因子9（Factor IX，Christmas 因子）：由4个结构域组成：1个GLA结构域、2个串联拷贝的EGF结构域和C端胰蛋白酶样肽酶结构域（trypsin-like peptidase domain，执行催化裂解）。

• 因子11（Factor XI）: 由4个苹果结构域（apple domain）组成，在第5个催化丝氨酸蛋白酶结构域的基础上形成一个盘状平台(Disk like platform) 。4个苹果结构域中，一个包含凝血酶（Thrombin）的结合位点；另一个包含高分子量激肽原(HMWK)结合位点；第三个包含因子9，肝素和GP Ib结合位点；第四个结构域涉及因子9同型二聚体（homodimer）的形成，包括一个半胱氨酸残基(Cysteine residue)，该残基产生二硫键(Disulfide bond)。

四、基因（Genetics）

血友病A的突变基因，叫做F8，位于X染色体，定位于q28；

血友病B的突变基因是F9，位于X染色体，定位于q27.1-27.2。

F8，F9这两个基因，都在X染色体上，因此是X相关隐性遗传（性连锁隐性遗传）（X linked recessive inheritage，XR ），主要影响男方。因为男性只有1条X染色体（另外一条是Y染色体），X染色体上只有1个F8或F9基因拷贝。所以当男性的基因突变时，就会表现为疾病。

而女性有2条X染色体，F8或者F9有2个基因位点（等位基因）。当一个X染色体上基因突变，另外一个X染色体上是正常基因，此时，女性一般为致病基因的携带者，而不表现为患病。除非女性遗传到2个隐性基因，此时女性也会患病（非常少见）。

而血友病C是因子11缺乏导致的，因子11的基因位于4号常染色体（靠近前激肽释放酶基因），为隐性或者显性遗传(取决于特定的突变），杂合子个体也可能表现为出血增加。(图略）

五、遗传（Inheritage）

• 男（正常）+女(携带者) ：所生子女中，男孩1/2为患者，女孩1/2为携带者。

• 男（正常）+女（患者）：所生子女中，男孩都是患者，女孩都是携带者。

• 男（患病）+女（正常）：所生子女中，男孩均正常，女孩都是致病基因携带者。

• 男（患者）+女（携带者）：所生子女中，男孩1/2是血友病，女孩1/2是血友病，1/2为携带者。

（其余组合，请根据遗传规律，自行脑补）

XY *X'X=XX'+XX+X'Y+XY

六、症状体征（Signs and Symptom ）

血友病的主要症状是持续出血和过度出血。出血模式因血友病的类型和严重程度而异，包括鼻出血、牙龈出血、瘀斑、粪便/尿液出血、关节出血、组织肌肉、甚至脑出血等。

出血可以自主发生，也可以在创伤事件后发生（如手术或重伤）。

七、诊断（Diagnosis）

血友病的诊断通常是通过结合家族史和血液检测来评估身体制造血块的能力。

7.1 一般实验室检测

• 血小板计数：一般正常

• PT：一般正常

• APTT：延长（内源性途径+共同通路因子活性测定）

7.2 特定因子活性测定

• 重型：血浆因子活性＜1%，常在2岁以前就出血。

• 中间型：血浆因子活性1-5%，起病在童年以后，以皮下出血和肌肉出血为多。

• 轻型：血浆因子活性为5-25%，出血多在青年期，由于运动、拔牙或者外科手术后出血不止而被发现。

• 亚临床型：血浆因子活性为25-40%，只有大手术后才发生出血。

7.3 编码基因突变检测（略）

八、治疗（Treatments）

血友病的治疗，仍然以替代治疗为主，即缺什么，补什么。

替代治疗

• 血制品：新鲜冰冻血浆、冷沉淀等（包含凝血因子成分）。

• 凝血因子浓缩物：主要是VIII、IX因子，目前没有XI因子成品制剂。

• 长效替代产品：半衰期延长，用量更少，如Alprolix和Eloctate。

其他治疗

• DDAVP：轻型血友病A的治疗，少数中间型血友病A患者可能也有效。

• 抗纤维蛋白溶解剂：氨甲环酸、氨基己酸（可减缓血凝块的分解）

• 旁路药物：重组活化人凝血因子Ⅶ(rFⅦa)和活化凝血酶原复合物(aPCC)。

其他研发/上市药物列举：

艾美赛珠单抗注射液（Hemlibra，Emicizumab），是一种重组人源化、双特异性单克隆抗体，可模拟Ⅷa的辅助因子功能，促进FⅨa对FⅩ的活化，进而导致凝血酶的生成显著增加，使A型血友病患者达到止血的目的。

Fitusiran是一款靶向抗凝血酶（antithrombin）的RNAi疗法，它通过与表达抗凝血酶的RNA相结合，降低抗凝血酶的产生，从而恢复凝血因子和抗凝血因子之间的平衡，达到降低血友病患者出血事件的作用。

截至2020年底，全球治疗血友病的药物共计103个，处于在研积极状态的药物共计34个，其中处于药物发现阶段的7个，临床前阶段的7个，临床阶段（临床一期、二期、三期）的3个，已上市的17个。

参考文献：略（完）

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