研究报告 | 靶向BAFF药物在研现状

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BAFF靶点简介

BAFF全称B淋巴细胞活化因子（B-cell Activating factor of the TNF family），也称为B淋巴细胞刺激因子（B lymphocyte Stimulator，BLyS）。BAFF是一个包含285个氨基酸的二型跨膜蛋白，属于肿瘤坏死因子超家族成员，表达于单核细胞、树突状细胞及T细胞等表面。BAFF也可以从细胞表面分离，进入血液中形成可溶性分子。

BAFF可以促进B细胞的存活与成熟。BAFF的配体包括B细胞成熟抗原（BCMA）、BAFF受体（BAFF-R）、钙调和亲环素配基相互作用因子（TACI），当BAFF与上述配体结合后，可促进B细胞存活、增殖、抗原呈递以及B细胞分化为浆细胞，在B细胞发育中起到关键作用，也是自身免疫性疾病中B细胞增生和抗体产生的强力驱动子。

已有研究发现BAFF与系统性红斑狼疮发生关系密切，BAFF转基因鼠产生狼疮样表型，表现为血清免疫球蛋白水平升高，自身抗体水平升高，发生免疫复合物介导的肾小球肾炎。因此，阻断BAFF信号为自身免疫病的免疫干预提供了新的思路。更进一步的研究发现，阻断BAFF-R介导的BAFF信号不能抑制其自身免疫及狼疮表型，但应用TACI-Ig或BCMA-Ig阻断整个BAFF通路可以有效抑制自身免疫的发展。

BAFF及其配体示意图

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靶向BAFF药物一览

（1）贝利尤单抗（倍力腾）是GSK旗下的一款BAFF靶向抑制剂，为全人源化的IgG2单克隆抗体。通过静脉给药，贝利尤单抗可特异性结合BAFF，阻止BAFF与B细胞结合，促进B细胞的凋亡，从而减少血清中的自身抗体，最终起到降低SLE患者疾病活动性、改善病情的作用。数据显示，红斑狼疮成人患者在使用贝利尤单抗52周后，严重复发的风险降低50%；在儿童SLE治疗上，贝利尤单抗联合标志疗法降低64%SLE严重发作的风险。

贝利尤单抗销售额不断提升，已跻身“10亿美元药物俱乐部”。贝利尤单抗（Benlysta）于2011年3月获FDA批准上市，先后获批成人SLE、儿童SLE、狼疮性肾炎等适应症。贝利尤单抗上市后销售额逐年攀升，已跻身“10亿美元药物俱乐部”，2021年全球销售额约8.74亿英镑（75.29亿人民币），同比增长20.2%。

贝利尤单抗全球销售额及增速 数据来源：GSK财报

贝利尤单抗是国内唯一一款既可以治疗系统性红斑狼疮和狼疮肾炎的生物制剂。2019年7月，贝利尤单抗（倍力腾）在中国上市，用于正在接受标准治疗但效果不佳、自身抗体阳性的成人活动性系统性红斑狼疮（SLE）患者。2020年12月，贝利尤单抗获批新适应症，用于正接受标准治疗但治疗效果不佳、自身抗体阳性的5岁及以上活动性SLE患者。2022年2月10日，贝利尤单抗再添新适应症，与常规治疗联合用于活动性狼疮肾炎（LN）成人患者。至此，贝利尤单抗成为国内唯一一款既可以治疗系统性红斑狼疮和狼疮肾炎的生物制剂。

贝利尤单抗国内获批适应症一览

贝利尤单抗于2020年底纳入医保，大幅降低了患者的用药负担。贝利尤单抗降价前售价为1976元/120mg，2020年纳入医保后降价为755元/120mg，年治疗费用约4.15万元。

（2）泰它西普是荣昌生物旗下的一款全球首创、同类首创（FIC）的B淋巴细胞刺激因子（BlyS）/增殖诱导配体（APRIL）双靶点的创新融合蛋白产品。通过独特的双靶点机制，泰它西普可更有效地抑制成熟B细胞和浆细胞的发育和存活，降低B细胞介导的自身免疫应答，具有较好的稳定性和延长的半衰期。

泰它西普作用机制 来源：荣昌生物

2021年3月，泰它西普获NMPA批准用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）。Ⅱb期注册性临床试验共纳入249名中重度SLE患者，用药时长为48周，结果显示三种剂量（80/160/240mg）治疗组的SLE应答指数分别为71%、68.3%和75.8%%，远高于安慰剂组的33.9%，疗效十分优异。

除了SLE外，荣昌生物正在积极开展泰它西普用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病、类风湿关节炎、IgA肾病、原发性干燥综合症、复发缓解型多发性硬化症和全身型重症肌无力等其他6种B细胞介导的、临床需求未被充分满足的难治性自身免疫性疾病的临床研究。其中，视神经脊髓炎谱系疾病和类风湿关节炎正在进行注册性临床试验，有望于率先上市。

2021年底，泰它西普纳入医保，进医保前价格为2586元/支，纳入医保后价格降为818元/支，年治疗费用约6-6.5万。根据公司年报，泰它西普2021年实现销售额4730万元，公司已在自身免疫领域组建了一支132人的销售团队，负责泰它西普的商业化。随着泰它西普纳入医保，预计2022年销售额将有明显的上涨。

（3）UBP1213sc是君实生物旗下一款靶向BlyS的单克隆抗体，用于治疗系统性红斑狼疮。2016年，UBP1213 的静脉注射剂型(IV)获得国家药监局的药物临床试验批件，公司成为国内首家申报抗 BLyS 靶点单克隆抗体药物的中国企业。2021年8月，公司将UBP1213sc给药途径改变为皮下注射(SC)，重新申报，皮下注射的优势在于患者通过培训后可自行给药，有望进一步提升患者的顺应性。

SUMMARY

小结

系统性红斑狼疮是一种复杂的系统性自身免疫病，常伴有多器官、多系统损害，是危及生命的重大疾病。据统计，系统性红斑狼疮发病率约30-70/10万人，2020年我国大约有100万名SLE患者。目前临床上常用药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂、抗疟药等，但这些药物常伴有一定的不良反应，如胃肠道不适、兴奋、失眠等。靶向BAFF的单克隆抗体，如贝利尤单抗为激素/免疫抑制剂治疗后效果不佳的患者提供了新的生物制剂治疗方案，贝利尤单抗2021年全球销售额已突破10亿美金。聚焦国内，荣昌生物的泰它西普于2021年获批上市并纳入医保，BAFF/APRIL双靶点阻断的独特机制疗效显著。君实生物亦布局了BAFF单抗，创新的皮下注射给药方式有望未来脱颖而出。