汇总|药品质量体系:ICH基础知识500问

Q：本指导原则的应用范围是什么？

A：本指导原则适用于贯穿于产品整个生命周期的、支持原料药与制剂研发和生产的各个系统，亦适用于生物制品。本指导原则涵盖了新药和已上市药品在其生命周期下列阶段的技术活动：

①药品研发（原料药研发、处方研发、研发中产品的生产、传递系统的研发、生产工艺的开发和放大、分析方法的开发）；

②技术转移（新产品从研发向生产转移、已上市产品在生产和检测地点内的转移或不同地点之间的转移）；

③商业生产（物料采购和控制、厂房公用设施和设备的准备、生产、质量控制和保证、放行、贮存、分发）；

④产品终止（文件保存、留样、后续的产品评估和报告）

Q：建立完善的质量体系是GMP对于药品生产企业的基本要求。Q10指导原则介绍药品质量体系，它的目标是什么？与GMP有什么样的关系？

A：Q10指导原则的目标：

①完成产品实现：建立、实施和维护一个体系，保证交付使用的产品具有合适的质量属性，以满足患者、卫生保健专业人员、监管机构（包括符合已批准的监管文件）以及其他内部和外部客户的要求；

②建立并保持受控状态：研发和使用有效的工艺性能和产品质量监控系统，为持续的工艺适用性和工艺能力提供保证；

③促进持续改进：明确和实施适当的措施完善产品质量、改进工艺、减少变异性、进行创新和强化药品质量体系，从而提高始终满足质量要求的能力。

Q10指导原则与GMP的关系：

①Q10对现有GMP进行补充，指导原则通过详细表述药品质量体系的内容和职责来完善GMP，目的是要建立一个能持续改进和提高的标准化质量体系模式；

②范例转换，从分散孤立地符合GMP到综合质量管理体系方法；

③通过产品和工艺理解风险管理，促进持续改进。

Q：Q10指导原则中对现行的地区GMP要求的补充内容是不是一定要执行？

A：Q10指导原则对现行的地区GMP要求的补充内容是非强制性的，它是为了对药品生产企业所在地区的已有法规进行补充，但是无意在现行法规之外增加新的要求。在整个产品生命周期内实施Q10指导原则能够促进创新和持续改进，加强药品研发和生产活动之间的联系。

Q：实施药品质量体系（PharmaceuticalQualitySystem，PQS）有哪些益处？

A：①通过科学的和以风险为基础的批准后变更程序，促进持续改进，保持生产工艺

      的稳健性；

     ②在全球性的药品环境中，保持各个区域的一致性；

     ③能够使体系、程序、组织和管理责任透明化；

     ④更清楚地理解质量体系在整个产品生命周期中的应用； 

     ⑤进一步减少不合格产品的风险和投诉及召回的发生率，从而更好地保证药品质

       量的一致性和对患者的可及性（供应）；

     ⑥更好的工艺性能；

     ⑦提供更多的企业与监管部门之间相互了解的机会，更加优化地利用企业和监管

        部门资源，增强制造商和监管者对产品质量的信心；

     ⑧提高GMP的依从性，从而树立监管者的信心，有可能缩短检查周期。

Q：是否有针对PQS是否符合ICHQ10要求的认证？是否有必要在注册申报资料中说明PQS？

A：没有针对PQS是否符合ICHQ10要求的认证。在注册资料中也没有必要说明PQS，但是可以在控制策略中引用PQS的相关要素，如质量监督体系、变更控制和偏差管理等，作为支持信息。

Q：在Q10指导原则中介绍了药品质量管理的两个助推器，它们分别是什么？

A：在Q10附件2有一个药品质量体系模型示意图，如图Q-8所示。在示意图中，可以看到药品质量管理的两个推进器：知识管理和质量风险管理。

①知识管理是指获取、分析、储存和传播与产品、生产工艺和组分相关信息的系统性方法。从研发直至产品终止，贯穿于产品的整个商业生命周期，都应对产品和工艺知识进行管理。例如，公开的或内部的文献、药品开发研究、技术转移、整个产品生命周期内的工艺验证研究、生产经验、创新、持续改进和变更管理。

②质量风险管理在Q9中已经进行介绍，它能为识别、科学评估和控制潜在的质量风险提供前瞻性的方法；在整个产品生命周期内，促进工艺性能和产品质量的持续改进。

图Q-8ICHQ10药品质量体系模型示意图

Q：药品质量体系在设计和内容上的考虑有哪些？

A：①药品质量体系的设计、建立和文件编制应良好组织，且清晰明了，以保证理解和执行的一致性。

     ②要认识到产品生命周期各个阶段的不同目标和可用的知识，相应于不同阶段以适当的方式运用ICHQ10的要素。

     ③在开发一个新的药品质量体系或对已有的体系进行完善时，应和公司活动的规模和复杂程度相适应。

    ④为保证外包活动和外购物料的质量，药品质量体系应包含适当的程序、资源和职责。

     ⑤应在药品质量体系中明确管理职责。

     ⑥如图Q-8，药品质量体系应包含下列要素：工艺性能和产品质量监测、纠正和预防措施、变更管理和管理回顾。

Q：在建立和维持药品质量体系的过程中，领导层的作用是必不可少的，药品质量体系中如何明确管理职责？

A：药品质量体系管理职责主要包括以下8个方面：管理承诺、管理方针、管理规划、资源管理、内部沟通、质量回顾、外包活动和外购物料的管理、产品所有权变更管理。

管理职责可以归纳为管理、资源、文件、有效性这四个方面。从管理角度来看，药品质量管理体系需要管理层发挥引导性作用，来实现管理体系的持续运行，因此在指导原则中对管理层提出了相应的要求。从资源角度看，资源包括人力、资金、物料、厂房和设备，完成对厂房、设施设备等固定资源的安排后，还需要关注人力资源，以人员协同为保障。从文件角度，主要是质量方针和质量规划。质量方针作为定期审核的标准，质量规划则为绩效管理发挥作用打下基础。最后是有效性方面，沟通程序应该是能够实现信息顺畅传递，实现有效沟通的工具。

Q：制药企业应该通过哪些程序来保证对外包活动和外购物料的质量进行控制并对此负最终责任？

A：①在外包活动或选择物料供应商之前，利用确定的供应链（如审计、物料评价、资质确认）来评估对方是否适合和有能力执行该项业务或提供物料。

     ②确定有关各方与质量相关活动的职责和沟通程序，如签订书面协议。

     ③监测和回顾分析受托方的表现或供应商所提供物料的质量，以及所有需要改进（事项）的确定和执行情况。

      ④使用已认可的供应链监测到货的成分和物料，以确保其来源经过批准。

Q：药品质量体系非常关注工艺性能和产品质量的持续改进，在Q10指导原则中是如何介绍这部分内容的？

A：指导原则主要介绍了产品生命周期各阶段的目标和药品质量体系的要素，如图Q-8所示。产品的生命周期分为4个阶段：药品研发、技术转移、商业生产、产品终止。其中药品研发的目标是设计产品及其生产工艺符合预期。技术转移是为了在研发和生产之间以及生产企业内部或生产企业之间转移产品和工艺来获得符合要求的产品。商业生产为了获得符合要求的产品，就要建立和保持受控状态，以及推动持续改进。产品终止的目标是有效地管理产品生命周期的最终阶段。

药品质量体系的要素有四点，分别是：工艺性能和产品质量监测系统、纠正和预防措施（CAPA）系统、变更管理系统、工艺性能和产品质量的管理回顾。应采用与产品生命周期的每个阶段相适应和相称的方式运用这些要素，并认识到其间的差异和每个阶段的不同目标。Q10指导原则提供了以上四个要素在药品生命周期各个阶段的应用实例表格，可以供读者参考。

Q：药品质量体系的四个要素有各自的应用实例，例如，工艺性能和产品质量监测系统，这一要素是如何在整个产品生命周期内进行应用的？

A：工艺性能和产品质量监测系统，制药公司设计并运行工艺性能和产品质量的监测系统是为了确保药品质量体系维持受控状态。为维持受控状态需要做到：

①运用质量风险管理来建立控制策略。

②提供工具，来衡量和分析在控制策略中所确定的参数和特性。

③保证运行处于受控状态。

④确定引起偏差的原因，以便采取行动持续改进，减少和控制偏差。

⑤从企业的内部和外部获得关于产品质量的意见反馈。

⑥提供知识来增加对工艺的理解。

如表Q-18所示，工艺性能和产品质量监测系统在药品研发中可用于建立生产的控制策略。在工艺放大过程中可初步提示工艺性能是否能够成功转入生产，进一步改进控制策略。进入商业生产阶段，工艺性能和产品质量监测系统则用于保证生产处于受控状态并确定改进范围。产品终止时，针对已投放市场的产品继续执行地方法规。

表Q-18工艺性能和产品质量监测系统在整个产品生命周期内的应用

Q：药品质量体系由于设计时知识的局限性以及工艺技术的发展和法规文件的变化需要持续改进，为此需要采取什么措施？

A：主要包括对药品质量体系的定期回顾和分析、对影响药品质量体系的内部和外部因素进行监测以及得出管理回顾和监测的结果。

Q：药品质量体系的回顾具体会怎么做？

A：药品质量体系的回顾由管理层来主导，通过正式程序来定期回顾分析药品质量体系。回顾分析包括：

①衡量是否达到药品质量体系的目标，决定达到目标和未达到目标后分别会采取的措施。

②评价绩效指标：包括投诉、偏差、CAPA和变更管理程序；对外包活动的反馈；自我评估程序包括风险评估、趋势分析和审计；以及外部评估，如监管机构检查、客户审计。

Q：一个公司如何证明其是根据ICHQ10实施了PQS？

A：公司可通过其文档（如政策、标准）、工艺、培训/资格认证、管理、持续改进的努力和关键绩效指标（见ICHQ10术语中的“绩效指标”）来证明PQS的有效实施。公司应建立一种机制，以管理部门、人员和监管检查者易于理解的方式来证明一个生产厂内PQS是如何在整个产品生命周期内运作的，例如通过质量手册，文档管理、流程图、程序等。公司可以建立程序，定期对PQS进行内部审计（如内部审计方案），以确保该体系有效运行。

（摘自中国医药科技出版社《ICH基础知识500问》）