细胞除了铁死亡，还有铜死亡！

撰文 | 王聪

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文

众所周知，多细胞生物在发育过程中，存在着多种预定的、受到精确控制的细胞程序性死亡，例如细胞凋亡（Apoptosis）、程序性坏死（Necroptosis）、细胞焦亡（Pyroptosis），以及铁死亡（Ferroptosis）等。

其中，铁死亡是2012年由哥伦比亚大学 Brent. R. Stockwell 实验室发现的一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质（peroxidized lipids）诱导发生，其形态特征，作用方式以及分子机制与其他程序性死亡方式截然不同。

和铁一样，铜也是从细菌和真菌到植物、动物以及人类生命活动的基本元素，作为必须酶的辅助因子，在生命活动中发挥着必不可少的作用。铜在人体中是一种微量元素，细胞内铜离子的浓度通过主动稳态机制保持在非常低的水平，一旦超过阈值，铜就会变得有毒，导致细胞死亡，但铜诱导的细胞毒性机制目前仍不清楚。

2022年3月17日，哈佛-MIT博德研究所的研究人员在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins 的研究论文。

该研究在人类细胞中证实，铜依赖性受控细胞死亡方式是一种不同于已知细胞死亡机制的新型细胞死亡方式，当阻断已知的细胞死亡方式时，铜离子仍然可以诱导细胞死亡，研究团队将这种细胞死亡方式命名为——Cuprotosis（铜死亡）。

研究团队进一步揭示了铜死亡的机制，这种铜依赖性细胞死亡是通过铜离子与线粒体呼吸中的三羧酸循环（TCA）中的脂酰化成分直接结合而发生的，导致脂酰化蛋白质聚集和随后的铁硫簇蛋白下调，从而导致蛋白质毒性应激并最终导致细胞死亡。

更重要的是，该研究还进一步确定了哪些细胞更容易受到铜死亡的影响，这些发现有助于人们研究铜失调疾病（例如威尔逊病，一种先天性酮代谢障碍遗传病），还能为癌症开发新的治疗方法。

该研究 的通讯作者、博德研究所所长 Todd Golub 教授表示，铜是一把双刃剑，太少了细胞无法生存，太多了细胞会死亡，过量的铜是如何导致细胞死亡的，一直是个谜，而现在终于搞清楚了这个谜题。

Todd Golub 团队对这个谜题的探索始于2019年，当时他们偶然发现了两种可以将铜离子运载穿过细胞膜的小分子，这种铜载体可以杀死特定的耐药癌细胞。其中一种分子Elesclomol还作为潜在抗癌药物进入了临床试验，但最终并未在在癌症患者身上显示出疗效，当时也还不清除这种分子究竟是如何发挥作用的。

Todd Golub 团队发现，与铜离子结合的分子会杀死细胞，而且这种细胞死亡方式不同于已知的细胞死亡方式，因此他们决定进一步探索铜是如何杀死癌细胞的。研究团队首先开始验证铜载体的细胞毒性源于铜本身的假设，他们发现，许多不同的与铜例子结合分子或离子载体以类似的方式诱导细胞死亡，并且这一过程完全取决于铜的可用性。

当研究团队阻断已知的细胞死亡方式（例如细胞凋亡、铁死亡等等）时，用铜载体处理的细胞仍然会死亡。研究团队认为这是一种新的细胞死亡方式，并将其命名为——Cuprotosis（铜死亡）。

接下来，研究团队专注于这些铜载体是如何杀死细胞的，他们发现，那些利用线粒体产能的细胞对铜载体的敏感性是那些直接利用葡萄糖糖酵解产能的细胞的近1000倍，这表明铜载体对细胞的杀伤作用很可能与线粒体呼吸作用过程有关。

进一步的，研究团队使用CRISPR筛选，确定了多个促进铜死亡的关键基因，其中包括编码Elesclomol分子靶蛋白的FDX1基因，以及参与线粒体代谢中以及参与蛋白质脂酰化修饰的六个基因，脂酰化修饰是线粒体中蛋白质化学修饰，对线粒体代谢至关重要。

研究团队发现，通过铜载体穿提到线粒体内的铜离子直接与这些脂酰化修饰的蛋白质结合，导致它们形成长链和团块化，从而导致细胞死亡，这些铜离子还会干扰铁硫簇，从而导致铁硫蛋白下调，导致细胞毒性应激并死亡。

总的来说，该研究提出了铜依赖性的新型细胞死亡方式——Cuprotosis（铜死亡），并进一步揭示了铜死亡的具体机制。这些发现将有助于研究铜失调疾病（例如威尔逊病）。

作为铜载体的小分子抗癌药Elesclomol在临床试验中失败了，但后续的分析显示，该药物对那些依赖线粒体产能的肿瘤患者有所帮助。而该研究证实了编码Elesclomol的靶蛋白的FDX1基因是促进铜死亡的基因，因此，后续可以进一步研究Elesclomol治疗那些表达FDX1的癌症患者，这些癌细胞可能更容易受到铜死亡的影响。

论文链接 ：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abf0529

来源：生物世界 2022-03-18