命运多舛的基因治疗

最近刷到关于基因治疗的一则新闻：去年 Nature Reviews Drug Discovery 上发布的一项分析报告显示，在149项正在进行的 AAV （腺相关病毒adeno-associated virus，AAV）基因治疗临床试验中，有35%出现了严重不良事件，多种基因治疗的临床试验，因为不良事件被暂停。

目前认为AAV 基因治疗中反复出现的问题主要是注射剂量的增加导致不良后果，在低剂量下（10E10-10E11vg/kg），主要用于眼睛、耳朵局部注射，或用于分泌蛋白、抗体等全身应用。但要想到达大脑深处、运动神经元或肌肉等组织，则需要上千倍的高剂量（2×10E13-3×10E14vg/kg），这些高剂量 AAV 容易带来毒性，但这背后具体的原因还不十分清楚，可能与高剂量带来的目的基因的高表达或体内预先存在的对 AAV 病毒的抗体所致。

提起基因治疗，大概很多人会想起2017年的一则新闻“2017年底，Spark Therapeutics开发的AAV基因疗法Luxturna获得美国食品药品监督管理局FDA批准上市，用于治疗RPE65基因突变导致的先天性黑蒙症2型，售价为85万美元/年。” 笔者作为生物行业的“二手科学家”当年看到这个新闻的时候，十分感慨，一个是感慨进入二十一世纪以后，生物学的进展之快（“21世纪是生物学的世纪”这话也不纯是为了“坑”我们进生物学专业 ），二是感慨……真贵。 

基因治疗的概念，上世纪60年代被提出，上世纪90年代开始开展了一系列实验，但但早期对载体、靶细胞和疾病的性质认识不足的局限性使得试验多数没有产生治疗效果，有些甚至导致了不良事件。1999年18岁的Jesse Gelsinger成为首个基因治疗实验中死亡的患者，他参与了一项由宾夕法尼亚大学开展的临床试验，研究人员用腺病毒将缺失的基因传递到他体内，4天后，Gelsinger死于强烈免疫反应导致的多器官衰竭。

此后，美国FDA开始调查并严格审核基因治疗临床试验，当时基因治疗明星载体腺病毒也因此逐渐没落，基因治疗也因此沉寂了近20年时间。 后续科学家研究将精力放在了寻找更加安全的病毒载体上，最终他们发现并推广使用了腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）。AAV具有安全性好、宿主细胞范围广和在体内表达时间长等特点，当时科学界共识是AAV不会导致人类疾病，因此成为最有前景的基因治疗载体，同时又掀起了基因治疗的新热潮。

然而2018年的一项研究发现，静脉高剂量注射AAV病毒用于基因治疗会有严重毒性。高剂量AAV注射后，在恒河猴和仔猪中都引起了严重的毒性。 2020年在使用AAV基因疗法治疗的狗的肝脏中发现，AAV携带的治疗性基因片段会不整合到狗肝脏细胞基因组的许多地方，这一发现证实了AAV基因疗法会将基因片段整合宿主细胞染色体上，虽然整合频率不高，但仍有潜在致癌性，可能诱发癌症。 

而后的一系列临床实验中的不良事件（导致至少4例子病人死亡）的发生，又为基因治疗的前景蒙上了阴影。 兴起-繁荣-挫败-再度繁荣-......也许是一项新的科技在应用中经常会出现的现象，笔者对于基因技术的态度，曾经是比较激进的，曾经也觉得对基因技术应用的各种限制，是对科学发展拖后腿，然而，仅从基因治疗这一个项目，在几十年的发展中的各种起起伏伏来看，对科技应用的谨慎，并不是杞人忧天。