新版指南之DAAs药物与HCV基因分型要点解读

2019年12月新版《慢性丙型肝炎防治指南（2019年版）》即将在中华肝脏病杂志正式发布。时隔四年，新版丙肝指南关于DAAs与HCV基因分型都有哪些更新呢？让我们先来一睹为快。四年前聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林(PR)方案是治疗HCV感染者接受抗病毒治疗的主要方案，如今随着DAAs药物的不断上市，利用全口服药物治愈丙肝早已在临床实现，治愈率可达95%，丙肝治疗进入了DAAs时代。

丙肝流行病学

新版指南原文：

HCV 1b和2a基因型在我国较为常见，其中以1b型为主，其次为2型和3型，基因4型和5型非常少见，6型相对较少。在西部和南部地区，基因1型比例低于全国平均比例，西部基因2型和3型比例高于全国平均比例，南部（包括中国香港和中国澳门地区）和西部地区，基因3型和6型比例高于全国平均比例，特别是在重庆、贵州、四川和云南，基因3型比例超过5%，在基因3型中，基因3b亚型流行率超过基因3a型。混合基因型少见（约2.1%），多为基因1型混合2型。我国HCV感染者IL-28B基因型以rs12979860 CC型为主（84.1%），而该基因型对PegIFNα联合RBV抗病毒治疗应答较好[8-9]。

解读：

此部分与旧版指南基本一致，其中以1b型为主，其次为2型和3型，但没有提及各型别所占比例。4型和5型由原来的未发现变为非常少见，证明国内已有4型和5型出现。特别指出了基因3型比例超过5%，在基因3型中，基因3b亚型流行率超过基因3a型。由于3型是各型别中较难治型别，所以在用药前需特别了解患者的型别重点关注。

慢性HCV感染者的抗病毒治疗已经进入直接抗病毒药物（Direct antiviralagent, DAA）时代

新版指南原文：

国际上已经获批的DAAs中，大部分已经在我国获得批准。有部分DAAs已经进入快速审批通道，即将获得批准。国产DAAs部分已经进入核查阶段，近期将获得批准，还有部分在临床试验阶段。

解读：

四年前，DAAs药物在国内还没有上市，2015版的指南中PR方案是HCV感染者接受抗病毒治疗的主要方案，可应用于所有基因型HCV现症感染，同时无治疗禁忌证的患者。2017年首个全口服直接抗丙肝病毒联合治疗方案获得CFDA批准，用于治疗成人基因1b型慢性丙型肝炎（非肝硬化或代偿期肝硬化）。截止到今天已经有多款DAAs药物在中国上市，包括泛基因型药物和基因特异型药物。

基因型特异性方案仍然推荐用于临床

新版指南原文：

慢性HCV感染者的抗病毒治疗已经进入直接抗病毒药物（Direct antiviral agent, DAA）的泛基因型时代。优先推荐无干扰素（IFN）的泛基因型方案，其在已知主要基因型和主要基因亚型的HCV感染者中都能达到90%以上的持续病毒学应答（Sustained virological response, SVR），并且在多个不同临床特点的人群中方案统一，药物相互作用较少；除了失代偿期肝硬化、DAAs治疗失败等少数特殊人群以外，也不需要联合利巴韦林（Ribavirin, RBV），因此，泛基因型方案的应用可以减少治疗前的检测和治疗中的监测，也更加适合于在基层对慢性HCV感染者实施治疗和管理。但是，泛基因型方案不是全基因型方案，对于少数未经过DAAs临床试验，或者已有的临床试验未获得90%以上SVR的基因亚型和耐药相关替代突变（Resistance-associated substitution, RAS）的感染者[1-2]，还需要规范的临床试验来确定合适的治疗方案。

解读：

优先推荐无干扰素（IFN）的泛基因型方案是针对于已知的主要基因型，稀有型别及一些特殊人群并不适用。且泛基因型方案不是全基因型方案，对于少数未经过DAAs临床试验，或者已有的临床试验未获得90%以上SVR的基因亚型和耐药相关替代突变（Resistance-associated substitution, RAS）的感染者，还需要规范的临床试验来确定合适的治疗方案。

新版指南原文：

在今后一段时间内，基因型特异性方案仍然推荐用于临床，主要考虑其在中国的可负担性优于泛基因型方案，以及一些特殊人群（如失代偿期肝硬化、儿童/青少年和肾损伤等的患者）。

解读：

也就是说基因型特异性方案仍然推荐用于临床，主要考虑其在中国的可负担性优于泛基因型方案，以及一些特殊人群（如失代偿期肝硬化、儿童/青少年和肾损伤等的患者），基因特异性方案可为更多患者节省医疗成本。

优先推荐Sanger测序法进行HCV基因分型检测

新版指南原文：

采用基因型特异性DAAs方案治疗的感染者，需要先检测基因型。在DAAs时代，优先考虑可以检测出多种基因型和基因亚型并同时可获得RASs结果的方法，如Sanger测序法。

解读：

2015版丙肝指南在“HCV基因分型”章节中提到DNA测序法、基因芯片、探针杂交等检测方法，新版指南没有提及其他方法学，优先推荐可以准确检测所有型别和亚型的Sanger测序法。

【Sanger测序法】

Sanger测序法是分子诊断的金标准，通过测定与分型有关的区段，与数据库中已知的型别做比对准确分出所有型别。而PCR-荧光探针法由于探针的特异性，易出现分型错误或分不出的情况，从而有可能选择了不恰当的药物，达不到良好的治疗效果。

PCR—荧光探针法分型示意（以1b型为例）

丙型肝炎患者进行抗病毒治疗前，需评估肝脏疾病的严重程度、肾脏功能、HCV RNA定量检测、HCV基因型、HBsAg、合并疾病以及合并用药情况。

新版指南原文：

采用泛基因型DAAs方案的感染者，且当地基因3b型流行率低于5%的情况下，可以不检测基因型。如采用基因型特异性DAAs方案的感染者，需要先检测基因型。在基因3b亚型流行率超过5%的地区，也需要检测基因型，并且基因分型的检测方法需要能检测出基因3b亚型。

解读：

以上我们可以看出只有当基因型检测不可及并且当地HCV基因3b流行率低于5%，选择泛基因型药物治疗时才可不检测基因型。在基因3型中，基因3b亚型流行率超过基因3a型。而根据2017年一项来自29个省份32030个丙肝病人的型别调查显示[1]，在中国3b型的平均占比是7.06%，东南部3b型26.75%，云南更是高达43.6%，还有一些地区没有3b型数据的统计。综合以上情况，在没有明确的数据证明当地HCV基因3b流行率低于5%时，所有的丙肝患者都需要做基因分型检测。