膀胱癌指南学习（33）：膀胱癌的三联疗法

Trimodal Therapy

Cite this chapter

Swinton, M. et al. (2021). Trimodal Therapy. In: Kamat, A.M., Black, P.C. (eds) Bladder Cancer. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-70646-3_22

膀胱癌三联疗法

三联治疗的适应症    三联治疗 (TMT) 是根治性膀胱切除术 (RC) 的成熟替代方案，适用于寻求保留其原生膀胱或因合并症而无法手术的肌肉浸润性膀胱癌 (MIBC) 患者。在过去的二十年里，越来越多的证据表明 TMT 作为 RC 的替代品的有效性。适合希望避免 RC 的患者，识别患者、肿瘤和治疗相关因素，这些因素表明可能从 TMT 中受益，对于其成功就业至关重要。患有膀胱癌的老年患者历来治疗不足；该队列的管理需要仔细评估和选择可以耐受的最佳肿瘤治疗。 三模式治疗的患者准备 三联治疗 (TMT) 是经过精心挑选的患者的根治性膀胱切除术的合理替代方案。

在进行初步检查以确保适合 TMT 后，患者应首先进行尽可能完整的肉眼 TURBT。特别是在使用肾毒性化疗药物作为放射增敏剂时，需要评估肾功能是否充足。用于放射治疗计划的 CT 模拟可以通过 MR 成像来辅助。通常采用空膀胱模拟，而如果希望将部分膀胱容积提高到全剂量，则可以采用充满膀胱的模拟。

在后一种情况下，基准制造商可能有助于描绘升压量以及帮助治疗实施的准确性。 围手术期化疗——作为膀胱保留治疗一部分的伴随化疗 放射疗法多年来一直用于治疗晚期膀胱癌；然而，单独放疗的不完全反应率或局部复发率相对较高（50% 或更多）。来自大型 II 期和 III 期试验的一系列放射增敏策略的数据越来越多。这些始终显示局部区域控制（以及在某些情况下总体存活率）的改善。保留膀胱的病例选择因地区而异，因此与手术相关的结果很难量化，也没有随机数据。放射治疗计划也从单一的块计划（例如在英国）到更复杂的分裂计划（北美），通常称为三联疗法（TMT）。最可靠的 TMT 随机数据是顺铂 (CP)（NCIC 试验）。对于单块治疗，最大的试验是在 BC2001 试验中使用 5 氟尿嘧啶 (5FU) 和丝裂霉素 C (MMC) 以及使用碳素/烟酰胺进行缺氧修饰（BCON 试验）。此外，基于顺铂和吉西他滨的方案已在一系列 I/II 期试验中进行了评估。几乎没有比较不同放射增敏方案的随机数据。

BC2001 试验还表明，铂类新辅助化疗后可以安全地给予 5FU/MMC。5FU/MMC 和 carbogen/烟酰胺（与单独的放疗相比）的短期和长期额外毒性都是适度且可控的。BC2001 中的长期生活质量显示出良好的结果，同步治疗不会影响生活质量。因此，放射治疗应尽可能同时使用放射增敏剂。 外照射治疗膀胱癌的三联疗法 外部束放射治疗为肌肉浸润性膀胱癌提供了器官保存的潜力，并且是其基本组成部分。在过去的 30 多年中，三联式膀胱保留技术在多种方案中得到了改进，并在选定的患者中证明了与根治性膀胱切除术相当的结果。放射治疗技术、计划和治疗实施的进步有助于更好地保护附近的正常组织，并导致更复杂的放射治疗以改善结果。在这里，我们回顾了放疗在肌肉浸润性膀胱癌保留膀胱中的作用，包括当前技术、放疗管理、毒性管理和肿瘤学随访。

关键词

• 三模态

• 辐射

• 放射治疗

• 放化疗

• 手术

• 膀胱保存

• 5 氟尿嘧啶 (5FU)

• 丝裂霉素 C (MMC)

• 碳原/烟酰胺

• 顺铂

• 吉西他滨

• 西妥昔单抗

• 杜瓦鲁单抗

• 派姆单抗

• 阿特珠单抗

• 放射致敏

• 放射治疗

• 三联疗法

• 膀胱保护

• 膀胱癌

• 放射治疗

• 三联疗法

• 膀胱保存

• 影像引导放射治疗

三联治疗的适应症

Martin Swinton、Ananya Choudhury 和 Anne E Kiltiemartin.swinton@nhs.net；ananya.choudhury@nhs.net;anne.kiltie@oncology.ox.ac.uk

介绍

肌肉浸润性膀胱癌 (MIBC) 的三联治疗 (TMT) 包括经尿道膀胱肿瘤切除术 (TURBT)，然后是同时使用放射增敏剂的根治性放疗 (RT)。TMT 后密切监测原生膀胱内的复发是预先根治性膀胱切除术 (RC) 的替代策略，允许患者保留其原生膀胱。两种方法都可以在适合患者的新辅助化疗之前进行。从历史上看，RT 仅用于不适合 RC 的患者，但随着放射治疗技术的改进和同步辐射增敏剂的引入，最近的回顾性病例系列显示了与 RC 队列相同的结果 [   1   ,   2   ,   3   ,   4   ]。 保留器官的多模式治疗可在不影响治愈率的情况下减少合并症，在乳腺癌、喉癌和肛门癌中具有确定的作用。越来越多的共识是，对于希望保留原生膀胱的 MIBC 患者，TMT 是一个很好的选择。TMT 的患者选择是关键，为患者提供最佳的肿瘤完全缓解机会和低复发率，以避免挽救性膀胱切除术。 膀胱癌主要是老年患者的疾病，其中相当一部分患者缺乏安全接受大手术的生理储备，并且可能有多种内科合并症。在这些患者中，决定他们是否适合 TMT 而不是其他治疗是选择癌症治愈的最佳治疗和耐受性之间的平衡。

TMT 案例

在 MIBC 中，盆腔淋巴结清扫的 RC 被认为是适合患者的金标准治疗。然而，大约 50% 接受 RC 治疗的患者在 2 年内发展为转移性疾病。与 RT 和辐射增敏剂的进步相比，手术结果的相对停滞意味着膀胱保留在疗效方面已经赶上。SPARE 试验是一项关于保留膀胱与膀胱切除术的英国随机 3 期试验，试图最终证明保留膀胱的非劣效性，但无法有效招募患者进行随机分组 [   5   ]。不可能在两种模式之间获得随机数据。 因此，比较依赖于回顾性系列，这些系列因患者选择（通常是三联式队列中的老年患者）和分期方法（膀胱切除术后可用的组织学分期而三联式仅在放射学上分期）而存在偏差。各种回顾性系列表明治疗的等效性，例如，在英国专家中心 [   1   ]（图  22.1  ）。RC 和 RT 的 5 年疾病特异性生存率（分别为 53.4% 和 56.8%）显示没有显着差异，尽管 RT 队列明显更老（平均年龄 75 岁对 68 岁）。这将单独的放疗与 RC 进行了比较，表明 TMT 甚至可能优于 RC。 图 22.1

根治性放疗和 RC 在疾病特异性生存率方面没有差异。根治性膀胱切除术和根治性放射治疗组的 Kaplan-meier 累积生存曲线，仅显示特定原因的死亡，1996-2000 年间在英国利兹的一家大型大学教学医院接受 MIBC 治疗的 169 名患者。根治性放疗和根治性膀胱切除术组的 5 年疾病特异性生存率分别为 56.8% 和 53.4%。两个治疗组之间的 CSS 没有统计学上的显着差异（对数秩检验，p = 0.376）。（转载自 Kotwal 等人 [    1    ]。版权 (2008) 经 Elsevier 许可）     许多已发表的针对接受 TMT 的患者的大型回顾性病例系列 [   1   ,   3   ,   4   ,   6   ] 报告了与手术系列相当的结果，因此现在认为对于选择保留其原生物的 RC 患者来说，它是一个合理的选择膀胱。英国国家健康与护理卓越研究所 (NICE) 的英国指南以及美国泌尿外科协会 (AUA) 和国家综合癌症网络 (NCCN) 的其他指南都建议为希望保留原籍的 MIBC 患者提供 TMT 选择膀胱或不适合 RC。[   7、8、9   ] _   _   _   _ 选择保留膀胱治疗的患者必须同意在 TMT 后进行密切监测。 在 TMT [ 10   ,   11   ]后约 6 个月进行首次膀胱镜检查的试验显示，完全缓解 (CR) 率高，残留疾病 <20%。RTOG 试验方案中使用的诱导和巩固 RT 之间的早期膀胱镜检查 [   3   ] 导致 CR 率较低，残留疾病率为 30%。估计需要挽救性膀胱切除术的 5 年肌肉浸润性局部复发率约为 10-15% [   3   ]。表面复发可以通过进一步的 TURBT 或囊内 BCG 进行管理，5 年的表面局部复发率约为 30% 后 TMT [   3   ]。在 5 年的幸存者中，大约 80% 在 TMT [   3   ] 后将有完整的膀胱。 挽救性膀胱切除术在历史上被认为是比原发性根治性膀胱切除术更困难的外科手术，并发症和死亡率更高。然而，在 1970 年至 2005 年期间在曼彻斯特接受膀胱切除术治疗的大量患者中 [   12   ]，根治性膀胱切除术和放疗后挽救性膀胱切除术在 30、60 或 90 天死亡率、早期手术死亡率方面没有显着差异并发症发生率或医疗并发症。 然而，患者需要意识到，他们不能通过挽救性膀胱切除术获得原位新膀胱。

TMT 的患者选择

决定患者是否适合 TMT 的患者、肿瘤和治疗相关因素在表  22.1  中进行了概述。 表 22.1 影响 TMT 优秀候选人的因素    

Good candidate for TMT

Poor candidate for TMT

1. *考虑碳水化合物和烟酰胺（BCON）

2. ‡无论治疗如何（RC 或 TMT）都是不良预后标志物。对 TMT 反应的非预测性标志物

患者因素

基线膀胱功能

良好的膀胱功能是保留膀胱治疗的先决条件。如果当前的膀胱功能显着损害生活质量，则应避免 TMT。 应该让患者意识到，放疗可能会降低当前的膀胱容量，从而增加频率和夜尿的症状，但这种情况很少见。大多数患者在 RT 后管理良好（在 RTOG 试验的汇总分析中，5.7% 的患者出现 3 级或更高的晚期泌尿生殖系统毒性 [   3   ]）。只有极少数患者因放疗后膀胱功能不佳而需要进行膀胱切除术。 基线膀胱容量小于 100 毫升，或尿频或夜尿对生活质量有显着影响的患者应避免 TMT。

化疗或放疗的禁忌症

大多数排除化疗（或放疗）的合并症，如严重的心脏、肾脏或肝脏疾病，也将成为 RC 的障碍。然而，某些情况是放疗或化疗的特定禁忌症。长期免疫抑制，例如器官移植后，长期使用甲氨蝶呤治疗自身免疫性疾病或 HIV，会使患者接受化疗的风险很高，因此有利于手术。在美国，以顺铂为基础的化疗占主导地位，需要良好的肾功能（EGFR >60 ml/min）。在肾功能不全的情况下，替代选择包括 5FU/MMC、吉西他滨或 BCON（放射治疗同时使用放射增敏剂 carbogen 和烟酰胺）[ 2、10、11   ]  。 RT 的主要禁忌症是炎症性肠病，其中肠道敏感性是剂量限制的，既往盆腔 RT 对根治剂量和罕见的辐射超敏反应综合征，如共济失调毛细血管扩张症。

患者合规性

选择 TMT 需要患者通过影像学和膀胱镜检查进行长期监测，以发现早期复发。

肿瘤因素

T阶段

TMT 推荐用于 T2-T4a 疾病，以及不能手术的高危 T1 疾病。T4b（侵入骨盆侧和/或腹壁）患者已被排除在 TMT 的主要试验之外。[   2   ,   3   ,   10   ,   11   ] 完全缓解率随着肿瘤分期的增加而下降，因此 T2/T3a 肿瘤患者比 T3b/T4a 肿瘤更适合 TMT，后者局部失败的风险更大，尽管他们仍然可以接受 TMT 治疗。大于 5 cm 的肿瘤预后较差，因此一些临床医生会在此基础上支持 RC [   13   ]。

淋巴结病

淋巴结疾病的存在会导致较差的预后，建议这些患者接受新辅助化疗，然后进行 RC。使用保留膀胱方案的主要试验，即 BC2001、RTOG、BCON、[2、3、11 ]已排除患有  淋巴结  疾病的患者。淋巴结病患者被纳入接受保留膀胱治疗的 Erlangen 系列治疗，其中 6 周膀胱镜检查的完全缓解率（53% CR 率）低于 N0 患者（73% CR 率，p = 0.3）[ 14 ]。在 N1 疾病中——无论治疗如何，预后都很差——最佳管理尚不清楚，在实践中，如果患者表现出强烈的偏好，则通常采用 TMT。

相关的广泛原位癌

原位癌的存在是疾病局部复发的不良预后因素，因此广泛的 CIS 患者通常不考虑 TMT，因为他们可能需要 BCG 或挽救性膀胱切除术。

肿瘤相关性肾积水

与膀胱癌相关的单侧或双侧肾积水是预后不良的公认标志物，包括 RC [   15   ]。在 RTOG 89-03 III 期试验中，比较了化放疗 +/- 新辅助 MCV，肾积水的存在与显着降低（38% 至 64%，p  = 0.02）的完全缓解率相关 [   16   ]。因此，大多数临床医生会在这种情况下避免 TMT。然而，缺乏证据表明 RC 是对这些患者更好的治疗方法。

组织学类型

TMT 试验已完全或几乎完全包括膀胱尿路上皮癌。因此，缺乏强有力的数据来支持罕见肿瘤中的 TMT，例如鳞状细胞癌或腺癌。 此外，最近描述的尿路上皮癌 (UC) 变体（例如微乳头状）的影响也不清楚。一项对 303 名接受 TMT 治疗的患者进行的回顾性系列研究确定了 66 名患有 UC 变异的患者（包括 49 名鳞状/腺分化、8 名肉瘤样、3 名微乳头状和 3 名神经内分泌分化），并发现在疾病特异性生存、总生存或膀胱方面没有差异-变异UC和纯UC之间的完整疾病特异性存活。[   17   ,   18   ] 该研究受到少数人的限制，但肯定表明不应将变异型 UC 患者排除在 TMT 之外。

治疗因素

经尿道膀胱肿瘤切除术 (TURBT)

TURBT 后明显完全切除与后续 TMT 成功的机会更大相关，优势比为 0.49 (95% CI 0.25–0.96, p  = 0.04) [   3   ]。但是，仍然可以考虑切除不完全的那些。BC2001 和 BCON 试验显示了良好的结果，尽管分别有 40% 和 60% 的患者在 TURBT 时未接受 TURBT 或不完全切除 [   2   ,   11   ]。

新辅助化疗

在 RC 之前使用，以顺铂为基础的新辅助化疗已确定 5% 的 5 年生存获益。在一项荟萃分析中，新辅助化疗的益处被证明与局部治疗的类型无关——放疗或膀胱切除术 [   19 ]，BA06 试验 [   20   ]的长期结果证实了这一点。 对初始新辅助化疗反应不足是预后不良的标志，一些临床医生会考虑立即进行 RC，尽管同样缺乏证据表明 RC 是该组更好的治疗方法。

理想的 TMT 候选人

总之，理想的 TMT 候选人应具有良好的基线膀胱功能，没有放疗或化疗的禁忌症，并愿意遵守监测计划。他们将有一个 T2-T3 肿瘤，没有淋巴结疾病，没有肾积水，也没有相关的原位癌，并且对新辅助化疗和 TURBT 完全切除有良好的反应。 存在大型或晚期疾病、淋巴结疾病、肾积水或对新辅助化疗缺乏反应通常导致 TMT 被避免而有利于 RC。然而，这些特征是预后而不是预测性标志物，因此尽管有这些特征，但对于渴望保留其原生膀胱的患者，仍可以为 TMT 提供病例。

不适合 RC 的患者中的 TMT

膀胱癌主要是老年人的一种疾病，诊断的中位年龄为 73 岁。吸烟与膀胱癌之间的密切关联意味着患者通常还要承受终生吸烟对心脏和呼吸系统的影响。RC是一项大手术，测试的是最适者的生理储备。随着年龄的增长，90 天死亡率显着上升，从 66-69 岁患者的 6.4% 上升到 80 岁以上患者的 14.8% [   21   ]。因此，大量新的 MIBC 诊断将被评估为不适合 RC。在这些患者中，TMT 是最好的治疗选择。 患者、肿瘤或治疗因素（见表  22.1  ）的存在降低了对 TMT 完全反应的可能性（例如肾积水、原位癌、晚期 T 分期、不完全 TURBT）需要在这种情况下进行不同的解释。如果没有其他治愈性治疗选择，即使是具有相当高失败风险因素的患者也可能愿意接受 TMT 并能够耐受治疗。事实上，一项比较老年和年轻患者结局的系统评价显示，RC 患者的疾病特异性生存率随着年龄的增长而恶化，但 75 岁以上和 75 岁以下患者在放射治疗试验中的 5 年疾病特异性生存率没有差异——支持 TMT 在这个年龄较大的队列 [   22   ]。 在患有严重合并症的虚弱患者中，为了提供可耐受的治疗，可能会决定通过避免化疗甚至减少照射剂量来降低治愈机会。在过度激进或过度谨慎的治疗之间取得正确的平衡是一项挑战。 在 > 80 岁的 MIBC 患者中，Noon 等人。[   23   ]发现5年癌症特异性死亡率为59%，远高于其他原因造成的30.8%的死亡率。这意味着该年龄组的膀胱癌需求未得到满足且正在接受治疗。 不适合以顺铂为基础的化疗的患者通常也不适合 RC。一种可行的替代方案是接受 5FU/丝裂霉素 C、每周一次的低剂量吉西他滨或同时接受碳原和烟酰胺 (BCON)，这已证明与同步化疗的结果相当。一项针对年龄的分析比较了 75 岁以上接受吉西他滨或 BCON 的患者与年轻患者 [   24   ]。正如预期的那样，老年人群的总体生存率更差；然而，局部无进展生存期和疾病特异性生存期相当，证明 BCON 和吉西他滨在该年龄组中是有效且耐受性良好的治疗方法。 此外，对于某些患者，单独的根治剂量 RT 仍然可以治愈。科特瓦尔等人。[   1   ] 证明单独接受放疗的患者 5 年总生存率为 34.6%，5 年疾病特异性生存率为 56.8%。在 BC2001 试验中，仅接受放疗的患者 5 年总生存率为 35%。[   2   ] 对于不适合根治性剂量 RT 的患者，应考虑姑息性分割方案，例如隔日 3 次分割 21 Gy 的大分割治疗 [   25   ]。在 Duchesne 等人。[   26   ]，这些患者的 2 年总生存率为 19%，这表明即使在这些“非自由基”剂量下，大约五分之一的患者也有持久反应。 与物理治疗师和营养师一起采用多学科方法，使我们能够更好地优化该队列中的患者，并确定那些能够耐受更积极治疗的患者。

概括

通过过去 20 年的众多大型回顾性系列研究，通过 TMT 对肌肉浸润性膀胱癌进行器官保存已证明其作为希望保留其原生膀胱的患者的有效一线根治性治疗的作用。与对 TMT 有良好反应相关的患者、肿瘤和治疗因素（表  22.1  ）可能有助于临床医生向患者提出建议。不适合 RC 的老年患者需要彻底评估其对 TMT 的适用性，单独使用放射治疗是一种可行的替代方案，并且对年龄和合并症的刻板印象不会导致该队列中的治疗不足是至关重要的。

三联模式治疗的患者准备

初步检查  所有膀胱癌患者都应在多学科环境中进行管理。 采集完整病史并进行体格检查后，应发送基线血液检查以评估肾功能状态、电解质和全血细胞计数，并仔细考虑合并症、体能状态和三联疗法 (TMT) 的适应性。 所有患者都应进行尿细胞学检查，并进行膀胱和上尿路成像。对于肾积水患者，如果肌酐清除率异常，尤其是在考虑使用含铂全身治疗方案以及基线测听时，应考虑输尿管支架置入术或肾造口术。 在 TMT 之前应进行最大程度的经尿道膀胱肿瘤切除术 (TURBT)。为了确定疾病的临床分期和等级，必须在病理标本中包括膀胱肌肉。所有可见的肿瘤都应切除。 肌肉浸润性疾病患者应进行盆腔 MRI 或 CT 扫描（有或无静脉造影和排泄成像）以及胸部、腹部和骨盆 CT 以评估远处疾病的局部分期。如果怀疑有骨转移，如疼痛或钙或碱性磷酸酶升高，应进行骨扫描 [   27 ]。

三联式膀胱保留策略

与 TMT [ 28   ]相比，没有完整的根治性膀胱切除术 (RC) 的头对头随机研究，但有几个系列表明 TMT 在精心挑选的患者中具有良好的效果 [   29   ,   30   ,   31   ]。 为了考虑 TMT，患者必须接受长期监测，其中包括每三个月一次的膀胱镜检查，然后在第二年之后每六个月一次，然后在 4-5 年后每年一次。

放疗准备

基准标记插入可能有助于识别膀胱内的肿瘤承载区域，用于 RT 治疗计划和靶向治疗，特别是在新辅助化疗和/或 TURBT 后几乎没有明显残留肿瘤证据的情况下。碘油是一种不透射线的造影剂，可以通过直接膀胱镜引导注射，已经以这种方式使用 [   32   ]。通常，这在膀胱的可移动部分可能更有用，并且经常在膀胱颈部和三角区上方发生体积变化/变形。使用时，应将其注射在肿瘤周围或先前的 TURBT 疤痕周围。一种替代方法可能是不透射线的水凝胶，尽管这种材料为此目的的性能被认为不太理想 [   33   ]。 如果希望向膀胱内的肿瘤区域提供最大剂量，患者应该在仰卧位进行计划 CT 扫描，将手臂放在胸前，膀胱充满舒适；否则，患者可能会在膀胱排空的情况下进行 CT 计划。应放置纹身（耻骨联合上的一个前部纹身和髂嵴上的两个横向纹身）以帮助患者在治疗时进行设置。应使用最大 3 mm 的 CT 切片厚度。扫描范围应至少包括从 L2 椎体到坐骨结节/小转子以下。

围手术期化疗——作为膀胱保留治疗一部分的伴随化疗

介绍

大量试验表明，在膀胱癌放射治疗中添加放射增敏剂是可行且安全的。这主要是基于在其他恶性肿瘤（如肛门癌）中用于相同目的的药物 [   34   ]，但此外还有一些试验研究基于缺氧修饰的放射增敏策略。后面这些研究的基本原理是，较早的缺氧修饰研究表明，缺氧在包括膀胱癌在内的一系列癌症的放射抗性中具有重要作用 [   35   ,   36   ,   37   ]。 由于大西洋两岸出现了不同的放射疗法使用模式，该领域变得更加复杂。在英国，放射疗法历来被广泛用于肌肉浸润性膀胱癌，尤其是在年龄较大、体质较差的患者中。主要是单块治疗，通常采用一定程度的大分割，例如 52.5-55Gy，20 次分割，4 周内是典型的。在其他地方，基于 2Gy 分次的方案被广泛使用，6.5 周内分 32 次分次 64Gy 被认为是护理标准。在北美中心，出现了一种不同的护理模式，保留膀胱被视为可手术肿瘤的年轻、健康患者的根治性膀胱切除术的替代方案。北美的护理模式基于初始最大经尿道膀胱肿瘤切除术 (TURBT)，然后进行约 4 周的放疗，剂量为 40Gy，分 20 次或同等剂量。然后进行进一步的膀胱镜检查和相关的肿瘤切除术。表现出较差治疗反应的患者随后会快速进行膀胱切除术，而其余患者则继续进行进一步的放疗块，以 2 Gy 分次或等效剂量进行约 20-24 Gy。图 1 总结了这种相当复杂的护理模式。表现出较差治疗反应的患者随后会快速进行膀胱切除术，而其余患者则继续进行进一步的放疗块，以 2 Gy 分次或等效剂量进行约 20-24 Gy。图 1 总结了这种相当复杂的护理模式。表现出较差治疗反应的患者随后会快速进行膀胱切除术，而其余患者则继续进行进一步的放疗块，以 2 Gy 分次或等效剂量进行约 20-24 Gy。图 1 总结了这种相当复杂的护理模式。  22.2  与图  22.3  中总结的更简单的英国护理模式。应该特别指出的是，“完整”TURBT 不是英国时间表的固定部分，例如，BC2001 的许多患者仅进行了肿瘤活检 [   38   ]。在北美的病例选择中包括完整的 TURBT 的效果是，较高阶段的患者被故意排除在大多数放化疗试验之外，这与基于英国的研究形成鲜明对比。在实践中，有多种方法可以结合化疗、放疗和手术，如图  22.4所示。  . 所有这些组合将在实践中以显示出明显区域差异的比例出现。有（并且仍然）强烈的外科观点认为膀胱切除术是治疗标准，保留膀胱应被视为实验性的，这些分剂量方案部分反映了向外科医生保证放射抗性肿瘤患者没有确定性的需要治疗推迟。这种“分剂量”方法的放射生物学原理更值得怀疑，因为在停药期间有加速肿瘤再增殖的风险。这种手术焦虑和不愿转诊反映在北美低于 10% 的病例 [   39   ] 的低辐射使用率，而英国则超过 50% [   40 ]  ]。有趣的是，如果比较注册系列的生存率，手术和放疗系列的肌肉浸润性膀胱癌的 5 年总生存率非常相似 [   40   ,   41   ]。 图 22.2

三联疗法     图 22.3

英国放射治疗实践     图 22.4

膀胱癌治疗中手术、放疗和化疗的可能组合     由于治疗选择的基本理念不同，英国放疗患者的中位年龄明显高于膀胱切除术患者；例如，来自 Leeds 的基于注册的系列报道放射治疗的中位数为 75.3 年，而手术为 68.2 年 [   42   ]。相比之下，在诸如 NCIC 使用分疗程北美三联疗法的顺铂随机试验等研究中，中位年龄为 65 岁 [   43   ]。在最近的英国随机研究中，比较了单独放疗与放疗加 5-氟尿嘧啶 (5FU) 和丝裂霉素 C (MMC)   或缺氧修饰放疗  ,受试者的中位年龄为72-74岁，再次表明患者选择标准存在较大差异。这意味着，英国和北美使用完全不同的放疗方案和非常不同的病例组合进行放疗的结果比较，可能与放疗和手术之间的比较一样令人担忧，因为病例组合很难考虑。膀胱保存文献中很少有随机比较。然而，在肛癌文献中，对放射增敏剂和放射治疗计划进行了比较，这为帮助定义膀胱癌实践提供了潜在的指导。其中第一个涉及到数字剂量递增的分疗程计划。在肛门癌中，这似乎不会提高局部控制率，但会增加毒性（Glynne-Jones等人[51]对此进行了综述）英国通常使用的时间表是 55戈瑞分 20次或 64戈瑞分 32次，而前列腺癌 60戈瑞分 20次或 74戈瑞分 37分次，其中膀胱下部的大部分将接受全处方剂量。虽然现代 IMRT技术对膀胱的全器官耐受剂量尚不清楚，但从前列腺癌文献中可以清楚地看出，远高于标准使用剂量的部分膀胱剂量具有良好的耐受性。英国 袭击者试验 （ISRCTN:26779187）正在测试使用现代 IMRT/IGRT技术结合放化疗治疗膀胱癌的剂量递增。

选择

顺铂

顺铂是一种无机铂剂（顺式二氨二氯铂），可作为具有抗肿瘤活性的烷化剂。它形成高反应性、带电荷的铂络合物，与亲核基团（在鸟嘌呤碱基上发现）结合，诱导链内和链间 DNA 交联。这促进了细胞凋亡和细胞生长抑制。它被广泛用作单独和组合的抗癌化疗剂。它构成了许多用于膀胱癌的放化疗方案的基础。这可以追溯到加拿大国家癌症研究所 (NCIC) 的试验，该试验比较了分割疗程放射治疗和中期检查膀胱镜检查，在最初的 4 周阻滞期间，联合使用 100 mg/m 2 的顺铂 100 mg/m 2每 2 周 × 3 [   43  ]。该试验显示对远处转移扩散没有影响，但确实显示局部区域失败显着减少（风险比 0.5，95% CI 0.29-0.86，p = 0.036）。然而，这项研究存在许多问题。第一个是在 4 年内在 11 个加拿大中心招募的 99 名患者的小样本量，中位年龄为 65 岁（范围 43-75 岁）。这意味着患者必须经过高度选择，并且较高的年龄与英国和北美的诊断年龄中位数一致。此外，在英国的实践中，仅基于肾功能的非常高的顺铂剂量将单独排除至少 50% 的患者。 最近的北美时间表坚持使用顺铂，无论是单独使用还是联合使用，但输注剂量较低，从而降低了毒性并降低了参与的肾功能阈值。已经测试了一系列组合，其中大部分工作是通过马萨诸塞州总医院的小组进行的，如表  22.2 所示  [   52  ]。每项研究中相对较少的数字和缺乏大型随机系列使得得出明确的结论变得困难。汇总数据的主要特征是 66 岁的中位年龄与 70 年代中期诊断膀胱癌的中位年龄相比相对年轻。其次，高分期（T4 8.1%）、肾积水（16.7%）和 TURBT 完全切除率（66%）的低发生率（低疾病负担的替代物）意味着该系列包括相对年轻的患者，相对有利特征。考虑到这一点，与倾向于具有相似特征的膀胱切除术系列相比，5 年、10 年和 15 年的累积疾病特异性存活率分别为 64%、59% 和 57%。 表 22.2 马萨诸塞州总医院放化疗研究总结（改编自 Efstathiou 等人 [    52 ]）    

协议

新辅助化疗

感应或并发

巩固或膀胱切除术

辅助化疗

患者

氟尿嘧啶 (5FU)

5-FU 是一种透明、无色或微黄色的溶液。它是尿嘧啶的类似物，它是 RNA 的一种成分，被认为通过细胞内转化为活性脱氧核苷酸而发挥抗代谢物的作用。这种活化的脱氧核苷酸通过阻止细胞酶胸苷酸合成酶将脱氧尿苷酸转化为胸苷酸来干扰 DNA 的合成。5-氟尿嘧啶也可能通过类似方式干扰 RNA 合成。该药物作为放射增敏剂使用历史悠久，特别是在肛门癌中，但也用于其他疾病，例如上消化道疾病。膀胱癌护理中最常用的时间表是基于最初在肛门癌中开发的方案。  53、54   ]  。_ 基于这些数据，我们小组着手探索基于输注 5-FU 的放化疗方案。 I 期和 II 期研究显示，英国标准放射治疗方案 20 次 55Gy [   47   ] 具有良好的耐受性，因此建立了 BC2001 期 III 期试验，并于 2012 年报告了初步放化疗结果，并于 2017 年更新 [   38   ,   45   ]。中位随访时间为 49 个月，在全剂量放疗中加入化疗与局部复发风险降低 33% 相关，侵袭性复发风险降低近 50%，与在 NCIC 中观察到的风险比相似审判 [   43  ] 但在显着老龄化的人群中。这种益处在预先计划的亚组分析中似乎是一致的，并且不受先前新辅助化疗的影响，这表明新辅助和伴随化疗分别对远处和局部控制带来不同的益处。局部区域控制的改善是通过急性毒性的适度增加来实现的，这在 3 级或 4 级结果方面没有达到统计学意义。我们特别担心更强化的治疗，特别是在新辅助化疗后给予时，不会导致晚期膀胱功能受损。使用 RTOG 和 LENT/SOM 量表测量晚期毒性；两项指标均未显示联合治疗的临床显着增加。同样，我们无法检测到对膀胱容量的任何显着影响。因此，这些结果与所描述的维持良好的治疗后膀胱功能的膀胱保存策略一致。因此，该方案构成了当前研究中治疗组之一的基础。最后，来自 BC2001 的成熟患者报告的结果现已发表，显示大多数患者在 5 年内的所有结果都得到了很好的保存[  44、55   ]  。_ 与顺铂相比，这些时间表具有许多潜在优势。首先，它们不依赖于肾功能，这是与年龄相关的肾功能下降的老年膀胱癌患者的一个主要问题，例如，肿瘤引起的肾道梗阻通常会加剧这种情况。其次，由于长期用于肛门癌，这些药物具有良好的安全性和良好的功能结果[   56  ]。第三，虽然在膀胱癌中不存在与基于顺铂的方案的比较，但这些试验已在肛门癌中进行。尽管人们认为“最好的”放射增敏剂是顺铂——这种观点在泌尿外科领域非常普遍——肛门癌的头对头比较支持这样一种观点，即 5FU 实际上同样有效，但效果显着。更好的安全性和毒性特征 [   57   ,   58   ]。在这种情况下，正如已经指出的那样，NCIC 和 BC2001 试验都显示出相似的减少局部区域故障的风险比，约为 50% [   38   ,   43   ]。

丝裂霉素 C (MMC)

丝裂霉素-C是一种蓝紫色结晶粉末，可作为抗肿瘤抗生素。它在组织中被激活形成烷化剂，通过与 DNA 形成复合物来破坏癌细胞中的 DNA，并通过干扰 DNA 的生物合成来抑制癌细胞的分裂。它通常在放化疗计划的第 1 天以 12 mg/m 2的单次推注给药。一些协议将剂量限制在总共 20 mg/m 2。没有 MMC 单药治疗膀胱癌的数据，因此所有结果都与与 5FU 的组合有关，数据已在上文总结。根据肛门癌数据，它似乎是放射增敏方案的关键组成部分 [   58   ]。

碳素/烟酰胺

这已在一系列试验和环境中进行了探索，最终以 BCON 试验 [   49   ]。使用该时间表的主要问题有两个：在放射治疗期间使用气瓶中的管道气体；烟酰胺没有该适应症的许可。也就是说，临床前研究表明，口服烟酰胺具有良好的耐受性，并在口服给药后达到足以引起放射增敏的水平 [   59   ]。基于 BCON 试验对结果预测因子的研究表明，该方案在严重缺氧的肿瘤中效果最佳，通过坏死的存在或更复杂的分析来评估 [   60   ,   61   ,   62   ,   63  ]。这与 5FU/MMC 方案形成对比，后者在有和没有明显坏死的肿瘤中同样有效 [   64   ]。

吉西他滨

吉西他滨是一种嘧啶核苷类似物，其中脱氧胞苷中 2' 碳中的氢原子已被氟取代。它是一种广泛用于包括膀胱癌在内的一系列癌症的静脉注射细胞毒性药物，其中它具有显着的单药活性 [   65   ,   66   ] 并且是各种联合疗法的关键组成部分，包括与顺铂（在许多变体中）[   67   ,   68   ,   69   ] 和卡铂 [   66   ,   70   ,   71   ,   72   ]。它已在一项 2 期放射治疗试验中进行了评估 [   73   ]，结果相似 [   74 ]  ] 对于那些使用 5FU/MMC 和烟酰胺/碳素但在非随机环境中看到的人。该组合耐受性良好且易于给药。

其他增敏剂

   西妥昔单抗已在一项非随机 I/II 期试验中与 5FU/MMC 联合使用或不使用新辅助吉西他滨和顺铂进行了研究。该组合的耐受性非常好，所有患者都完成了完整的治疗过程，并且没有观察到剂量限制性毒性 [   75  ]。反应率很高，2 年浸润性膀胱复发率 > 90%。最近，一系列针对单克隆抗体的 PD1/PDL1 通路正在试验中进行探索，包括 durvalumab 与 5FU/MMC 与 55Gy/20 分数放射治疗（2/3 期；RADIO 试验：ISRCTN 43698103）；pembrolizumab，也与 5FU/MMC 或吉西他滨或顺铂联合 55Gy/20 分数或 64Gy 进行 32 分数放射治疗（3 期：KEYNOTE-992 试验 NCT04241185）；NCT04186013 在 30 次放射治疗中评估 60 Gy，使用 atezolizumab × 3（第 2 期，非随机）和 NCT03775265 也使用 atezolizumab，但总共 9 次剂量并与放化疗联合使用相同的药物选择 KEYNOTE-992（第 3 期，随机）。值得注意的是，所有这些试验都使用英国式单块放化疗而不是北美分次剂量方案。后面的这些试验有可能改变膀胱癌患者的结果，因为这些试验可能导致 IO 药物在一线治疗环境中获得许可；因此，人们热切期待结果。

新冠肺炎

   最近的 COVID-19 大流行突出了膀胱癌患者的新潜在担忧，并可能改变手术与原发性膀胱保留的风险效益比。英国的经验是，即使在伦敦疫情最严重的时候，患者也可以在 COVID 安全的环境中接受治疗，而不会检测到额外的风险。BC2001 中使用的药物（例如 5FU/MMC）可以在不需要延长一天的病例停留时间的情况下进行给药，也没有药物引起的中性粒细胞减少和感染的显着风险  ]。在 COVID-19 存在的情况下，IO 代理似乎也可以安全使用。在撰写本文时，该流行病的长期后果尚不清楚；然而，像 COVID-19 这样的病毒似乎有可能会随着爆发而成为地方病，而不是像流感一样。因此，对 COVID 安全的技术可能会变得更具吸引力，尤其是考虑到在相对较老、相对不适合的人群中进行手术的风险时，膀胱癌被视为与吸烟相关的癌症  ]。

结论

     使用一系列药物保留膀胱显示出良好的局部区域控制，具有出色的毒性特征，并且不会因单独放疗而增加化疗而降低生活质量。具有低毒性和高全身活性的新型 IO 药物对膀胱癌的出现有望进一步改善放疗与化疗相结合的结果。最近的 COVID-19 大流行凸显了在保持生活质量和膀胱功能的同时，需要采用侵入性较小的方法来治疗膀胱癌——我们可能正处于对这种长期被忽视的癌症的护理模式发生重大转变的边缘。

外照射治疗膀胱癌的三联疗法

介绍 放射治疗是保留膀胱的三联疗法以及积极的经尿道手术和放射增敏全身化疗的基本组成部分。这种治疗策略在过去 30 多年中不断发展，随着放射技术的改进，为选定的患者提供了维持膀胱完整的绝佳机会。多项系列研究表明，三联疗法在选定患者中与根治性膀胱切除术具有可比的有利结果 尽管尚未在成功完成的随机试验中对两者进行直接比较。辐射目标和辐射场背后的原理是基于传统二维技术的传递，因为几乎所有膀胱保存的历史工作都使用了这种技术。然而，向 3D 适形疗法的演变已经取代了这种旧方法，并且更新的技术，如调强放射疗法 (IMRT) 以及日常图像引导，现在正被更常规地使用。这些先进技术可以更精确地靶向膀胱肿瘤和邻近的危险区域，同时最大限度地减少治疗的毒性。

放射治疗管理

模拟

患者通常使用骨盆/腿部固定器模拟仰卧位。手臂横在胸前。静脉造影剂可用于进一步描绘盆腔血管。许多机构在膀胱排空的情况下进行模拟和治疗，这更具可重复性并有助于最大限度地减少射野大小。还可以使用腹部板模拟患者俯卧，以尽量减少现场的小肠，因为它是一个限制因素。然而，这不是标准的，取决于机构经验和患者的耐受性。

治疗场设计、目标和剂量

辐射场

根据试验/经验，有多种合理的选择来使用某些放射治疗的剂量、射野和频率（表  22.3  ）。正因为如此，最近启动的 SWOG/NRG 1806 试验 (   Clinicaltrials.gov   NCT03775265) 非常具有包容性，并且辐射场由医生自行决定。因此，患者可以接受小盆腔放射野治疗，然后进行 (1) 整个膀胱推量，然后是膀胱肿瘤推量，(2) 单独全膀胱推量或 (3) 单独膀胱肿瘤推量。或者，患者也可以在没有小盆腔区域的情况下接受治疗，并且只接受：(1) 全膀胱放疗，然后进行膀胱肿瘤增强，(2) 单独的全膀胱放疗或 (3) 单独的膀胱肿瘤放疗。协议允许任何先前的选项。 表 22.3 保留膀胱器官的主要放化疗试验

研究

ñ

新辅助化疗

逆转录

Arms

辅助化疗

CR率(%)

OS

1. 缩写：RT放疗；每天两次出价；fx 分数；MCV甲氨蝶呤、顺铂、长春碱；FU氟尿嘧啶；MMC丝裂霉素C；CR 完成响应；OS 总生存期；BI-DMFS3 3 年膀胱完整无远处转移生存

  小盆腔区域包括整个膀胱、前列腺尿道（男性）或尿道近端（女性），以及盆腔淋巴结（包括髂外淋巴结、髂内淋巴结和闭孔淋巴结）。通常，该区域的上边界大约是骶髂关节（~S1/S2 或 S2/S3）。这限制了肠道容量，这在将来可能需要肠道以进行可能的尿流改道的情况下很重要。生活质量 (QOL) 研究还表明，肠道照射会产生副作用，导致 QOL 降低而不是膀胱照射的毒性 [   92   ,   93  ]。下缘通常位于闭孔底部，而外侧区域从骨盆边缘横向延伸约 1.5 厘米。然而，鉴于现在使用 CT 模拟进行规划，这些边界由目标器官和血管的轮廓确定。髂外血管的轮廓低于股骨头顶部，髂内血管的轮廓向下，直到它们在 CT 扫描中不再可见或它们通过坐骨大切迹穿过真骨盆。闭孔节点的轮廓在髂内/外血管轮廓停止并向下延伸至耻骨联合顶部的地方。应修剪小骨盆临床目标体积 (CTV)，使其不超出真骨盆。 整个膀胱目标体积包含整个膀胱，包括外壁。1.0-1.5 cm 的 3D 适形放射治疗计划或 0.5-1.0 cm 的 IMRT 扩展构成了该结构的计划目标体积 (PTV)。 膀胱肿瘤靶区被定义为包括由经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）定义的任何原始膀胱肿瘤、任何成像方式（即CT、MRI、PET）、术中报告、膀胱镜检查或双手检查。鉴于肿瘤已被完全切除，肿瘤增强可能难以定义，但与泌尿科密切合作是必不可少的。治疗放射肿瘤科医生应咨询进行 TURBT 的泌尿科医生，以确认原始肿瘤的面积和大小。与上述整个膀胱目标体积类似，3D 适形放射治疗计划的 1.0-1.5 cm 或 IMRT 的 0.5-1.0 cm 的扩展构成了该结构的计划目标体积 (PTV)。

辐射剂量

通过多次试验，辐射剂量已经相当标准化，通常在 60-66 Gy 范围内，使用 1.8-2 Gy/分次的标准分割。然而，中度大分割，以 2.75 Gy/分次到总共 55 Gy 的形式，如 BC2001 试验 [   81   ] 中使用的，也是可接受的放射剂量/时间表护理标准。

辐射频率

辐射可以每天或每天两次 (BID) 进行。一些研究/中心在大约 40-45 Gy（诱导疗程）后有一个内置的治疗中断，用于重新分期膀胱镜检查、重复 TURBT 和活检。这通常与每天两次的辐射计划相关联，尽管它也可以内置在每日辐射计划中。如果患者在重新分期膀胱镜检查中完全缓解或 Ta/Tis 残留疾病，患者可以进行巩固放化疗。如果没有，建议进行挽救性膀胱切除术。巩固化放疗通常包括对整个膀胱进行加强，然后将肿瘤加强至总剂量为 64-65 Gy。拆分课程 RT（内置休息）与单课程 RT 时间表都是非常合理的选择，

Considerations/Controversies

     在放射治疗的初始过程中包括盆腔淋巴结是一个有争议的领域。这种治疗的基本原理是由于这些区域存在隐匿性淋巴结转移的可能性 [   94   ]。此外，一项利用国家癌症数据库 [   95   ] 的研究表明，在手术时进行广泛的淋巴结切除术（根治性膀胱切除术）可以提高生存率——这正在一项随机试验中进行正式评估（SWOG S1011，  Clinicaltrials.gov   NCT01224665）。但是，当不包括节点场时，节点故障率很低。在比较单独放疗与放化疗的 BC2001 试验中，盆腔淋巴结不包括在放射野中，只有 5.8% 的患者出现盆腔复发 [   81  ]。一项包括每周接受顺铂放化疗的患者的单机构研究将患者随机分为全盆腔放疗与仅膀胱放疗。在 5 年无病生存率、膀胱保留率、淋巴结衰竭和总生存率方面没有差异 [   96   ]。总之，这些数据表明可以省略盆腔淋巴结治疗。 如果采用盆腔放射治疗，增强量是另一个持续争论的领域。可以使用仅肿瘤增强，这可能会减少接受最高剂量辐射的膀胱体积，从而可能降低长期毒性并保留功能。然而，很难准确地知道 TURBT 前肿瘤在膀胱内的位置，而且每天都很难准确定位。根据膀胱充盈、直肠的变化和器官运动的变化，已发现膀胱具有显着的分次间和分次内运动 [   97   ,   98   ]。因此，出于上述原因，一些机构采用全膀胱升压量。BC2001 试验 [   81  ] 在其 2 × 2 设计中具有比较放射治疗体积的组成部分，评估全膀胱放射治疗与减少的高剂量放射治疗（或部分膀胱）。结果发现，减少的高剂量体积不会对局部疾病控制或生存造成损害，并且全膀胱与减少的高剂量体积组之间的毒性率没有统计学上的显着差异 [   99   ]。 治疗中断是另一种有争议的技术。一方面，它可以及早识别对治疗反应不佳的患者，以便及时进行早期抢救性根治性膀胱切除术，并允许仅在 40-45 Gy 剂量后进行此类手术，而不是全剂量辐射。另一方面，有人担心这种分疗程治疗的放射生物学疗效 [   100   ,   101   ]。此外，仅 40-45 Gy 后仍未有反应的患者可能在更高剂量后有反应；因此，他们可能会被建议过早地进行手术，而且可能是不必要的。 最后，如上所述，可以一天一次或一天两次进行辐射。大多数 RTOG 方案使用每天两次的治疗（表  22.3  ），但这可能是患者和治疗中心的后勤负担。RTOG 0712 [   102   ] 比较了每天一次的吉西他滨放疗和每天两次的放疗，使用基于顺铂的化疗方案，发现两种方案的远处转移率均 > 75%，这表明这两种方案是可比。

正常组织注意事项

必须仔细注意尽量减少对正常器官的剂量，包括结肠、直肠、小肠和正常膀胱（不在增强场）。尽量减少对股骨头的剂量也很重要。在治疗女性的小骨盆区域时，谨慎的做法是尽量减少该区域的外阴数量，因为这会限制耐受性。根据最近的 SWOG/NRG 1806 协议 (   Clinicaltrials.gov   NCT03775265) 的正常结构约束可以在表  22.4  中找到。 表 22.4 根据 SWOG/NRG 1806 协议的正常组织限制  

危及器官

剂量学参数

每个协议

新技术

放射技术和递送方面的进步包括 IMRT 的使用，这可以改善适形性并减少正常组织的暴露。据报道，IMRT具有出色的临床结果，显着降低了膀胱癌的毒性[   103、104、105、106、107   ]。然而，在具有相当大的目标/器官运动的区域存在边缘缺失的问题；因此，在使用 IMRT 进行治疗时，建议使用先进的日常成像技术进行准确设置。 日常图像引导，尤其是锥形束 CT，可以极大地提高放射目标的准确性，尤其是在以较高剂量治疗较小体积增强区域时。一些机构将基准标记植入膀胱肿瘤切除的区域，以进一步精确定位。已经探索了其他靶向剂，例如将碘油或不透射线的水凝胶注射到膀胱壁中，以进一步帮助在整个放射治疗过程中进行靶标描绘和日常图像引导 [   108   ,   109   ]。

毒性管理

急性毒性

对于大多数患者来说，膀胱放疗通常具有良好的耐受性。在一项对 487 名接受平均总辐射剂量为 65.5 Gy 的放射治疗的患者进行的大型回顾性研究中，放射治疗肿瘤学组 (RTOG) ≥3 级急性膀胱和肠道毒性的发生率分别为 5% 和 3% [   110   ]。同步化疗可能会增加急性毒性的风险 [   111   ]；然而，在比较放化疗与单独放疗的 BC2001 试验中，与放疗组相比，放化疗组的急性 3 级或 4 级不良事件并未增加（p  = 0.07）。该试验记录的事件主要是胃肠道 (GI) 毒性 [   81   ]。 急性尿毒症可表现为急性放射性膀胱炎。根据严重程度，这通常可以通过保守治疗和/或静脉补液、持续膀胱冲洗和尿路保护剂进行管理 [   112  ]。严重病例可转诊高压氧考虑。非那吡啶可用于排尿困难，奥昔布宁可用于治疗尿急，坦索罗辛可用于治疗男性的泌尿刺激/梗阻症状，因为泌尿障碍可能来自放射场中的前列腺。直肠毒性包括稀便和/或腹泻，以及放射性直肠炎的其他症状。这些可以通过低残留饮食、洛哌丁胺、硫糖铝灌肠、类固醇和氩等离子体凝固来控制。对于类似于膀胱的严重难治性病例，可以考虑高压氧。其他急性毒性包括疲劳、恶心/呕吐（罕见）、可能的皮肤反应和血细胞计数减少（特别是与化疗联合使用，以及取决于骨盆区域的大小）。

晚期毒性

根据上述 487 名患者的回顾性研究，RTOG ≥3 级晚期肠道/膀胱毒性（定义为在放疗结束后第三个月后发生或持续存在的毒性）的发生率分别为 12% 和 3% [   110   ]。男性勃起功能障碍是一种常见的晚期毒性。这可以用 5 型磷酸二酯酶抑制剂来控制。长期慢性放射性直肠炎和放射性膀胱炎很少见。这些可以通过药物治疗来改善症状，氩等离子体凝固/烧灼治疗持续或更严重的症状；高压氧是治疗慢性、非常严重的难治性直肠炎/膀胱炎的一种选择。 在 BC2001 试验中，放化疗组和放疗组之间的晚期毒性没有显着增加 [   81   ]。1 年时，放化疗组 3/92 名患者 (3.3%) 和单独放疗组 1/78 名患者 (1.3%) 报告了 3-4 级 RTOG 不良事件（所有泌尿生殖系统，GU），p  = 0.34 . 在 RTOG 保留膀胱方案的汇总分析中，总体晚期盆腔毒性较低 [   113   ]。中位随访时间为 5.4 年（范围 2.0-13.2），7% 的患者出现晚期 3 级以上的盆腔毒性；其中，5.7% 是 GU，1.9% 是 GI。在经历了 3+ 级 GU 毒性的九名患者中，只有一名患者的毒性持续存在。大多数患者长期保持良好的膀胱和肠道功能。对 32 名接受膀胱保留的患者进行放化疗后 7 年的中位尿动力学评估发现 24 名患者的膀胱功能正常 [   93  ]，这表明大多数患者在放化疗后保留了足够的膀胱功能。在对 475 名接受三联疗法治疗并长期随访的患者的大型单机构队列分析中 [   78   ]，以及 BC2001 [   81   ] 和 RTOG 0712 [   102   ] 试验，进行膀胱切除术的百分比在所有大型经验中，放疗对膀胱功能的晚期影响<1%。 一项研究着眼于接受三联疗法或根治性膀胱切除术的肌肉浸润性膀胱癌幸存者的长期健康相关生活质量 (QOL) [   114   ]。中位随访 5.6 年后，与接受膀胱切除术的患者相比，接受三联疗法的患者总体生活质量有所改善（9.7 分，p  = 0.001），身体、社会、情感、角色和认知功能提高 6.6-9.9点，p  = 0.04。肠功能以及性功能和身体形象也得到了改善。与根治性膀胱切除术相比，需要对生活质量进行前瞻性评估，以确定三联疗法的优越性。 鉴于将膀胱保留疗法与根治性膀胱切除术进行比较的随机数据有限，一项研究使用决策分析模型将三联疗法和根治性膀胱切除术的有效性与质量调整生命年 (QALYs) 的终点进行比较，发现三联疗法导致与膀胱切除术相比，获得了 0.59 QALYs [   115   ]，这再次支持了对接受膀胱保留治疗的患者的生活质量终点进行前瞻性验证的必要性。

肿瘤监测

放化疗后密切观察膀胱保留是关键。第一次膀胱镜检查通常在治疗完成后 8-10 周进行。建议在手术室进行前两次膀胱镜检查，并重新 TURBT/对原始肿瘤部位进行活检。如果这些结果为阴性，则患者可以过渡到办公室膀胱镜检查以及尿细胞学检查，每 3 个月一次，持续 2 年，每 6 个月一次，第 2-5 年，然后每年 [   116   ] 终生。 根据 NCCN 指南，成像包括胸部/腹部/盆腔成像以及上尿路评估，每 3-6 个月一次，持续 2 年，然后每年进行一次胸部/腹部/盆腔成像，直到第 5 年，然后根据临床指征 [   116   ]。根据最近的 SWOG/NRG 1806 协议，成像应包括胸部/腹部/骨盆成像（CT 或 MRI），每 12 周一次，持续 2 年，然后每 6 个月一次，持续 2 年，然后每 12 个月一次，持续 2 年，然后按照临床指示。 根据 NCCN 指南，血液检查包括对肾和肝功能的评估，以及第 1 年每 3-6 个月进行一次全血细胞计数/综合代谢检查，然后根据临床指示进行。根据 RTOG 0712，应在第 1 年每 3 个月进行一次血液检查，在第 2 年每 4 个月进行一次血液检查，在第 3-5 年每 6 个月进行一次，然后在随访的第 10 年每年进行一次，然后根据临床指征进行。 对接受保留膀胱放化疗的患者进行长期监测至关重要，因为 20% 的新发非肌肉浸润性膀胱癌甚至在 10 年后仍可发生 。确保这些患者不会失访至关重要。