修美乐专利到期在即，新王登基应重新理解炎症反应

前言

炎症是身体对损伤做出的正常保护反应，红肿热痛是其明显表现形式，免疫生物学家越发认识到炎症几乎与所有人类疾病有关，但目前对于炎症的驱动因素和发生机制却并不完全了解，因此迫切需要重新理解炎症反应。

耶鲁大学的科学家Ruslan Medzhito在Science上发表的“The spectrum of inflammatory responses”就从识别模式，扰动因素，炎症调节等方面重新概括了炎症反应的范围。炎症调节中将炎症状态恢复到稳态状态的反炎信号研究可能有助于产生炎症领域的下一代神药！   

作者 |  Ting

背景介绍

经典的炎症反应包括了对外界刺激(例如感染或损伤)的反应；调动防御机制以消除刺激的多步骤过程；或系统的保护性或病理性状态变化。但炎症反应并不只是由感染或损伤引起的急性炎症，还参与正常的稳态调节过程，这两种反应都是由“炎症”信号(细胞因子，趋化因子，类二十烷酸和生物活性胺)和免疫细胞(巨噬细胞，嗜中性粒细胞，嗜酸性粒细胞，肥大细胞和淋巴细胞)参与的。发挥“稳态”和“炎症”作用的差异与反应的程度有关。涉及炎症信号和细胞的生物过程具有多样性，但各种炎症原因的共同点是生物系统偏离其“正常”响应某些扰动的稳态。

炎症诱导剂的两种识别模式

触发炎症反应的外部和内部扰动可以通过两种不同的识别模式来检测到。一种是发生在损害之后的回顾性识别模式。例如，感染会导致组织损伤，而组织损伤会引起炎症反应。还有一种是前瞻性识别模式，例如，细菌细胞壁成分，如脂多糖(LPS)，可以被Toll样受体(TLRs)检测到，甚至在细菌病原体有机会造成任何组织损伤之前也可以诱导炎症反应。

前瞻性识别模式能够减少病原体最终造成的损害，因此这种识别方式是更有益的。但前瞻性识别模式只有当有害刺激是生物体进化史中自然环境的一部分时，才有可能发生。环境因素在造成实际问题之前，就会前瞻性地参与防御机制。这些机制包括行为防御(例如，寻找食物和水、栖息地选择和“战或逃”反应)和生理防御(例如，体温调节、渗透液排泄、脂解和生酮作用等)。越来越多的证据表明炎症反应参与这些生理和行为防御，以促进适应环境应激源。

三种类型的扰动会导致炎症

炎症可能由三种类型的问题引发：调节缺失、功能缺失或结构缺失。这三者具有明显的层次结构，即结构是功能所需要的，而功能是调节所需要的。

因此，结构的缺失会导致功能的缺失，而功能的缺失则意味着调节的缺失。在一个生物系统中，在不同的环境或内部扰动下，三种类型的问题都可能发生(图1)。

图1 有三种类型的扰动可以导致炎症

▌ 3.1对结构缺失的反应

由结构缺失引起的炎症(或称为“1型炎症”)的特征是急性微血管反应、水肿和中性粒细胞和单核细胞的募集。这种类型的炎症起始机制是通过对微生物保守分子结构的模式识别或是对病原分子的检测(图1a)。对感染和组织损伤的急性炎症反应旨在消除刺激来源(例如，病原体)，并促进对丢失的结构的修复。炎症反应还可能通过修饰来补充现有的组织结构，以优化对结构扰动的防御。“稳态”结构和“炎症”结构之间的区别是炎症结构不需要稳态功能。炎症结构是炎症组织重塑的产物(组织成分和结构的变化)，被诱导响应急性或慢性扰动(图2)。

▌ 3.2对功能缺失的反应

功能的直接缺失通常是由有毒物质引起的，包括环境毒素、异种生物制剂和一些毒液成分(图1b)。它们引起2型炎症，其特征是嗜酸性粒细胞的招募，巨噬细胞的替代激活，以及肥大细胞产生炎症介质。炎症反应的目的之一是消除引起功能改变的因素，这是通过激活蠕动、腹泻、呕吐、瘙痒、打喷嚏和咳嗽来促进有害物质或寄生虫的排出来实现的。另一个目标是用“炎症”模式来补充基础的或稳态的功能模式。例如炎症诱导的蠕动能补充由管腔内物质的机械感应调节的稳态蠕动 (图2b)。未来研究的关键问题是：哪些功能的丢失导致炎症反应？哪些基础功能被炎症功能补充？

▌ 3.3对调节功能缺失的反应

调节功能的缺失可以促进 “生理性炎症”，即参与调节生理过程的炎症。它的发生是为了应对威胁生物体的环境因素(如寒冷、饥饿、捕食)。生理性炎症可以被看作是对内稳态的防御。稳态调节基于负反馈机制来纠正系统状态变量与期望范围或设定值的偏差。当偏差足够大时，炎症信号被用来补充稳态调节，并强制恢复稳态(图1c)。例如，脂分解通常由肾上腺素信号通路和生长激素调节，但在炎症条件下由TNF-α等细胞因子诱导，以此来应对持续寒冷刺激(图2c)。炎症有助于稳态控制的另一种方式是通过改变下丘脑的稳态设定值。例如细胞、组织和机体稳态的缺失是衰老和健康下降的特征之一。

图2 炎症反应的适应性

所有这三种类型的炎症反应都有两个目标：一个是消除任何引起扰动的物质，另一个是适应结构、功能或调节扰动。实现这些目标可以与其他生理学形成互补和对立。例如，黏液分泌增多支持屏障功能，但会干扰上皮细胞的运输功能。定义哪些功能是互补的，哪些功能是拮抗的，将帮助我们更好地理解炎症反应的逻辑。

炎症反应的优先级

炎症对稳态是互补的还是拮抗的，取决于在给定条件下不同功能的相对优先级。如果稳态的偏差是主要问题，那么炎症反应就补充了稳态。如果稳态的缺失是继发于更严重的问题(如感染或组织损伤)，那么对感染或损伤的炎症反应将更优先于稳态的恢复。此外，炎症反应的逻辑反映了另一种类型的层次结构，例如，感染导致组织损伤，导致功能缺失，导致监管的损失，通常首先解决主要问题，再处理次要问题。一般来说，由于结构、功能和调节之间的自然层次关系，对结构、功能和调节扰动的响应以优先级降低的顺序操作。因此，必须首先解决结构损伤，然后才能恢复功能，并最终恢复修复作用。

炎症回路

所有炎症反应都围绕四个通用组成部分定义炎症回路(图3)。这些信号包括触发反应的分子线索、检测它们的传感器、传感器产生的炎症信号以及炎症信号的各种目标。炎症信号有两种类型的靶点：第一种是效应靶点，它们直接参与了炎症病原体的消除。炎症信号诱导效应细胞的激活、招募和分化。炎症回路的这一部分以负反馈的方式运作。第二种靶点是不直接参与病原体消除的组织和器官。根据问题是什么(调节、功能或结构的缺失)，炎症信号会以与稳态信号相同的“方向”改变这些功能，或者对抗稳态信号。

图3 炎症回路

炎症调节

消除病原体本身并不足以控制炎症，在没有负调节因子的情况下，炎症反应总是极端过渡到病理状态。对炎症反应调控的研究主要集中在控制反应程度和持续时间的机制上。控制炎症程度的抗炎信号包括IL-10、TGF-β和糖皮质激素等。如何抑制由炎症反应引起的附带损伤也很重要，一种机制有可能是通过靶组织对炎症信号的反应性不同，使最容易受到炎症损伤的重要组织和器官对炎症信号的反应性较低。另一种可能机制是通过“反炎信号”将组织的炎症状态恢复到原来的“稳态”状态。反炎信号控制靶组织的反应程度，将炎症反应成本降到最低，不同于控制反应大小的抗炎信号（图4）。

这些稳态信号很可能纠正机体偏离正常时的炎症状态，例如肾上腺素对支气管平滑肌的影响：组胺和白三烯在炎症反应中诱导支气管收缩，而肾上腺素通过诱导支气管松弛恢复到稳态来抵消这种作用。目前发现的反炎信号有调节性T细胞(Tregs，不仅控制炎症的大小，而且还控制组织稳态)和参与分解的信号分子(脂质素和分解素)。需要注意的是，抗炎和反炎作用可能由相同的信号来实现。例如，腺苷和TGF-β可能同时具有抗炎(即作用于传感器细胞和效应细胞)和反炎(即作用于所有其他靶组织)来调节炎症的模式。

虽然现有的抗炎药物提供了一定的治疗效果，但它们增加了对感染的易感性。激活反炎途径应该在不损害防御功能的同时，有助于恢复组织和器官的稳态。因此激活反炎途径的药物会促进对炎症损伤的耐受性。目前已有关于表达CAR的Tregs在预防或治疗移植并发症和自身免疫疾病的研究。反炎途径的研究未来将是新型治疗方法开发的重要方向，更多反炎信号的研究可能有助产生炎症领域的下一个神药！

图4 抗炎和反炎信号

结论

炎症作为一种防御系统对生存至关重要，越来越多的证据表明炎症的细胞和分子介质参与了包括组织重塑，代谢，产热和神经系统功能(包括行为)在内的多种生物过程，这使人们关注到炎症在监测、保护和加强组织和器官的稳态、功能和结构完整性方面的作用。对炎症生物学的这些方面的系统研究会对疾病的生物学和病理生理学有更深入的理解，并为炎症领域药物研发提供新思路。 

参考文献： Medzhitov R. The spectrum of inflammatory responses. Science. 2021; 374(6571):1070-1075.