癌症常见基因-PIK3CA基因

PIK3CA基因是由Volinia在1994年利用原位杂交技术检测到的，其定位于3q26．3，长34 kb，包含21个外显子，编码1 068种氨基酸，该组氨基酸产生一组长124 kD的蛋白。PIK3CA编码I类磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylino-sitol 3-kinases,PI3Ks)的p110α催化亚单位，即PI3Kp110α。

图1：I类磷脂酰肌醇-3-激酶蛋白结构

PI3K主要参与的信号通路

第一次发现的PI3K是现在被称为I类PI3Ks的原型，它催化膜脂磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸[PI(4,5)P2]到第二信使PI(3,4,5)P3(也被称为PIP3)的转化。根据调节亚基的不同，I类PI3K催化亚基分为IA和IB两个亚基。IA类PI3Ks是p110α（PIK3CA基因产物）、p110β（PIK3CB基因产物）、p110δ（PIK3CD基因产物）三个催化亚基中的一种，与PIK3R1基因产物p85α/p55α/p50α、 PIK3R2产物p85β或PIK3R3产物p55γ五个调控亚基中的一个紧密结合而成的异源二聚体，p110α通过将p85亚基募集到酪氨酸磷酸化受体/受体相关接头蛋白，或直接结合RAS癌基因，向质膜相关酪氨酸激酶下游发出信号，p110α的激活导致PIP3及其降解产物PI(3,4)P2的急性增加，刺激膜募集具有PIP3/PI(3,4)P2结合结构域(如pleckstrin同源结构域)的效应蛋白。蛋白激酶B (AKT)丝氨酸/苏氨酸激酶是研究的最明确的PI3K下游的效应因子，调节细胞生长、代谢、存活和增殖。 PI3K激活后能瞬时在局部产生大量的PIP3，对细胞产生影响，同时其活性也受到了严格调控，抑制瞬时和局部催化PIP3的产生。主要的负反馈调解途径有两种：一是下游途径的组分，二是几种磷脂磷酸酶的活化。在已知的脂质磷酸酶中，最重要的是肿瘤抑制因子PTEN，它能将PIP3转换回PI(4,5)P2。

图2：PI3K相关信号通路

PIK3CA在癌症中扮演的角色

在早期发现PI3K的活性时，就将其与病理细胞生长和肿瘤发生联系在一起，但直到2004年PIK3CA的体细胞突变才在癌症中被报道。目前，通过高通量测序的方法，PI3K/AKT信号的基因过度激活已经被认为是许多癌症中最常见的驱动机制之一。The Cancer Genome Atlas的泛癌分析发现，在超过12种实体肿瘤类型中，PIK3CA和PTEN是最常发生体细胞点突变的基因，仅位于抑癌基因TP53之后。PIK3CA突变激活率较高的癌症包括乳腺(＞30%)、子宫内膜(＞30%)、膀胱(＞20%)、结直肠癌(＞17%)和头颈部鳞状细胞癌(＞15%)。 癌症也可能源于某些p110亚型的基因扩增或过表达，但通常只有p110α是点突变激活的。除了RAS结合域，点突变遍及整个p110α蛋白。超过80%的PIK3CA基因突变集中在螺旋域的谷氨酸(E) 542位和545位氨基酸，以及终点附近的组氨酸(H) 1047 的激酶结构域。这些突变热点极大地影响了酶的活性以及下游的信号通路。

图3：PIK3CA基因突变在肿瘤中的分布

目前已获批的治疗药物

目前已经上市的PI3K抑制剂有三款，其中两款Idelalisib（Zydelig）、Umbralisib（UKONIQ）主要用于治疗血液系统肿瘤，另一款阿培利司（Alpelisib）针对的适应症是实体瘤当中的乳腺癌。 2019年5月24日，FDA批准Piqray (Alpelisib，代号BYL719)与氟维司群联合用于治疗绝经后妇女，具有激素受体阳性，HER-2阴性(HR + / HER2-)，已基于内分泌治疗的经基因检测证实存在PIK3CA突变，晚期或转移性乳腺癌的男性和女性。Piqray是第一个也是目前唯一一个获批用于这部分乳腺癌患者的靶向药。 Idelalisib获批的适应症包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤（FL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。一些研究也认为，这款药物有预防脑转移的效果。 Umbralisib是一款今年年初刚刚获批的新药，FDA于2月5日加速批准了其边缘区淋巴瘤及滤泡性淋巴瘤的适应症。Umbralisib是一款PI3Kδ与CK1-ε双靶点抑制剂，曾经在边缘区淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤两个适应症上获得孤儿药称号，并在边缘区淋巴瘤适应症获得了突破性疗法指定。

参考文献：

Madsen RR, Vanhaesebroeck B, Semple RK. Cancer-Associated PIK3CA Mutations in Overgrowth Disorders. Trends Mol Med. 2018 Oct;24(10):856-870. doi: 10.1016/j.molmed.2018.08.003. Epub 2018 Sep 6. PMID: 30197175; PMCID: PMC6185869.