吃了抗病毒药还能查到病毒，当心“低病毒血症”

有病友问我，吃了多年的抗病毒药，病毒一直稳定控制在检测下限。昨天检查病毒出现了反弹，问我是不是耐药了？

看了一下他的检查结果，病毒量500多个，而之前的检查都低于检测下限。

这种情况血液少量存在的病毒，在临床称为低病毒血症。这并不是耐药，但是有可能会诱发耐药，并有可能让病情仍在缓慢进展。

什么是低病毒血症？

低病毒血症这一概念来自于艾滋病研究领域，指的是抗病毒治疗过程中患者体内病毒数量持续维持在较低水平，但不完全消失。慢性乙肝也存在低病毒血症这一现象，指的是血浆中乙肝病毒持续存在或偶尔可测到，但HBV病毒DNA载量检测低于2000 IU/ml。这种情况普通的PCR技术检测不出来，而灵敏度高高敏PCR技术才可以检测到病毒。近期发表的一些数据显示，即使接受一线HBV抗病毒药物治疗，仍有20%～37.9%的慢性乙型肝炎患者（CHB）患者处于低病毒血症。

低病毒血症可以分为两类

持续性低病毒血症是指用灵敏的qPCR法检测至少2次，每次间隔3~6个月，血清HBV DNA均为阳性，但均＜2000 IU/ml；

间歇性低病毒血症是指用灵敏的qPCR法检测至少3次，每次间隔3~6个月，HBV DNA呈间歇性阳性，但＜2000 IU/ml。

为什么会存在低病毒血症？ 

低病毒血症发生的可能机制主要有两点：

1、口服抗病毒药对HBV逆转录过程的竞争性抑制特性使之无法100%阻断DNA链合成，可能会导致部分抗病毒药治疗患者的血清HBV DNA持续或间歇高于检测下限；

2，肝脏发生炎症性损伤后，感染了HBV的肝细胞同样参与了损伤后的代偿性增殖。由于感染肝细胞内以附加体形式存在的cccDNA缺乏染色体特有的着丝粒，其在细胞有丝分裂过程中难以有效进入子代细胞新形成的细胞核内，导致子代细胞内cccDNA的丢失和cccDNA池的稀释。但是随着肝细胞代偿性增殖减慢，cccDNA不能被有效稀释会出现cccDNA蓄积。

2019年的《中国慢性乙型肝炎防治指南》按照强效低耐药原则，将丙酚替诺福韦（TAF）、替诺福韦酯（TDF）和恩替卡韦（ETV）作为一线抗病毒药物。

早期的抗病毒药物比如拉米夫定、替比夫定和阿德福韦酯，由于耐药靶点不高，很容易存在耐药的病例，新指南同时建议服用传统抗病毒药物改用一线药物。

需要说明的是，即使换成一线药物恩替卡韦，也会有相当一部分病例存在低病毒血症，这是因为拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯三种传统药物和恩替卡韦存在相似的耐药位点，对于传统三种药物耐药的慢乙肝患者，同时也会对恩替卡韦耐药。

诊断低病毒血症要注意的事项有哪些？

(1)患者对抗病毒治疗的依从性差。

如患者漏服抗病毒药，自己减少药物剂量，或改为隔天服药，或服药方法不当等，如ETV未遵从餐前或餐后至少2 h空腹服用；丙酚替诺福韦最好随餐一起服用等；

(2)基线HBV DNA水平对48周抗病毒药治疗效果的影响。

HBV DNA水平≥10的8次方拷贝/ml的患者治疗至52周时HBV DNA虽有明显下降，但仍可检测到的概率为33.8%，持续治疗3年时为23.5%。对这些高病毒载量患者或许应该延长治疗后再观察时间再作低病毒血症的诊断。

(3)HBV耐药突变。

包括恩替卡韦治疗后耐药，拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯经治的恩替卡韦耐药；

(4)药物与药物、药物与食物的相互作用对一线抗病毒药的抗病毒作用的可能影响。

(5)排除HBV检测因污染带来的“假阳性”结果的可能。

低病毒血症的危害有哪些？

LLV不仅与病毒学突破、耐药、肝纤维化、肝细胞癌（HCC）等临床危害有关，还会进一步加重特殊人群（肝硬化、HCC患者）的病程。