博医聊 | JCO：女性具有更高的抗肿瘤治疗相关AE发生风险

男性与女性的差异是长久以来一直被社会各界讨论的话题，在医学领域也不例外。在癌症治疗领域，患者的治疗答应、不良事件（AE）的发生及疾病预后等多方面均表现出较显著的性别差异，如何加深临床医生对这一差异的认识，并转化为有效的差异化临床管理实践，对于精准医疗时代的个体化治疗具有重要意义。

近日，西雅图Fred Hutchinson癌症研究中心的科研人员在Journal of Clinical Oncology（JCO）发表了一项研究成果，其结合十几年的治疗性临床试验数据表明，不仅是化疗，包括免疫检查点抑制剂及激酶抑制剂靶向治疗在内的多种治疗方式，均表现出明显的性别差异，即女性发生严重AE的风险显著高于男性。荟哥现将研究内容整理如下。

研究简介

该研究分析了美国西南肿瘤协作组（SWOG）数据库中，1989-2019年这30年间进行的II期和III期临床试验中不同性别的抗肿瘤治疗相关AE，同时排除了性别特异性肿瘤（例如，前列腺癌、乳腺癌及卵巢癌等）。最后研究共分析了13种症状性AE和14种客观性AE，并使用美国国家癌症研究所的AE通用术语标准(PRO-CTCAE)对AE的编码和分级进行分类。

最终研究者总计分析了202项试验中发生的274688起AE，涉及23296例肿瘤患者，其中包括女性8838例（37.9%）和男性14458例（62.1%）。按治疗类别分为3个队列，其中17417例接受化疗，2319例接受免疫治疗，3560例接受靶向治疗。这些患者中，最常见的肿瘤为胃肠道(26.1%)、肺癌(20.5%)和白血病（12.1%），约四分之一(24.4%)的患者接受了辅助治疗，女性的中位治疗时间为88天，男性为84天。

研究结果显示，与男性相比,女性发生严重AE的风险较男性增加34%。在各治疗队列中一致观察到了女性相比男性的严重AE风险增加，其中接受免疫治疗的女性的风险增加最大。在所有治疗中，女性发生5级以上严重AE的风险较男性增加25%，且5级以上症状性AE的风险增加高于客观性AE。接受免疫治疗或靶向治疗的女性肿瘤患者发生AE的风险增加情况更为明显。

图1：患者性别与重度AEs风险相关性森林图

（方框表示OR，水平线表示95%CI。垂直线右侧方框表示女性严重AE风险增加，左侧方框表示男性严重AE风险增加）

女性发生症状性AE的风险较男性增加30%以上，发生血液学AE的风险较男性增加30%，而发生非血液学AE的风险较男性增加8%。在接受免疫治疗的患者中，女性的症状性AE和血液学客观性AE风险较男性增加最为明显，高达66%和32%。

图2：不同治疗类别下的严重AE的风险差异

在接受免疫治疗的患者亚组中，研究者观察到接受免疫检查点抑制剂和免疫系统调节剂的女性相较男性发生症状性AE的风险更高，但在客观性AE中未观察到这种趋势。

图3：免疫治疗亚组中患者性别与重度AEs风险

相关性的森林图

（方框表示OR，水平线表示95%CI。垂直线右侧方框表示女性严重AE风险增加，左侧方框表示男性严重AE风险增加）

研究结论分析

根据以上研究结果，研究者给出了结论，即在多个治疗领域，女性发生严重AE的风险都显著高于男性，包括免疫检查点抑制剂治疗和激酶抑制剂靶向治疗。与男性相比，接受免疫治疗的女性出现症状性AE的风险增长66%；而在在接受化疗和免疫治疗的患者中，女性也容易发生严重血液学AE。研究者认为，基于本项研究分析数据的广度、大样本量及临床试验的前瞻性数据质量，研究结果是稳健的。

对于导致肿瘤患者治疗相关AE风险的性别差异的机制，研究者也进行了进一步的分析，文中指出，考虑到平均体型差异，女性可能会接受更大的相对剂量，但这一假设目前无法对体型肥胖的女性患者出现更严重的AE进行解释。此外，部分肿瘤患者伴有肌肉减少症，可能影响了治疗药物相关毒性的代谢。口服药物的依从性，以及药代动力学和药效学以及药物遗传学（药理学与遗传学相结合的学科，研究遗传因素对药物代谢的影响，特别是由于遗传因素引起的异常药物反应）也可能是AE性别差异的影响因素。

同时，关于部分AE类别的发现也可作为未来研究的方向。例如，在接受化疗和免疫治疗的女性中，睡眠相关AE有着一定差异，这可能与激素效应和抗肿瘤治疗相互作用的结果。既往研究表明4，睡眠中断可能导致心血管结局不良的风险增加。而这项研究结果表明，女性肿瘤患者的心脏毒性风险也可能高于男性，尤其是在接受化疗或免疫治疗的患者中。免疫治疗和靶向治疗中胃肠道相关AE也可能存在着性别差异。

为了更好地了解性别差异可能导致的疾病预后差异，美国联邦政府的主要研究咨询和监管机构，包括美国国立卫生研究院和FDA已经发布了相关项目和指南2-3。

小结

基于肿瘤患者的个体化差异，有针对性地调整治疗策略与方案，对于提高患者的临床获益至关重要。在临床中，肿瘤治疗的目标是最大限度地提高治疗效果，同时最大限度地降低AE。这项研究结果提示我们需要更多地去了解不同性别的抗肿瘤治疗差异，以更好地去探索和理解其中可能的潜在作用机制，精准地做出方案调整，为患者争取到更大获益。

参考文献：

[1]Unger JM, Vaidya R, Albain KS, et al. Sex Differences in Risk of Severe Adverse Events in Patients Receiving Immunotherapy, Targeted Therapy, or Chemotherapy in Cancer Clinical Trials [published online ahead of print, 2022 Feb 4]. J Clin Oncol. 2022;JCO2102377. doi:10.1200/JCO.21.02377.

[2]US Food and Drug Administration : FDA Research, Policy, and Workshops on Women in Clinical Trials.https://www.fda.gov/science-research/womens-health-research/fda-research-policy-and-workshops-women-clinical-trials

[3]National Institutes of Health, Office of Research on Women's Health : NIH Policy on Sex as a Biological Variable. https://orwh.od.nih.gov/sex-gender/nih-policy-sex-biological-variable

[4]Han MK, Arteaga-Solis E, Blenis J, et al. : Female sex and gender in lung/sleep health and disease. Increased understanding of basic biological, pathophysiological, and behavioral mechanisms leading to better health for female patients with lung disease. Am J Respir Crit Care Med 198:850-858, 2018

文章综合整理自期刊杂志、医药魔方MED

编辑 | 子衿

排版 | Winnie