罗氏豪赌的Tight再败NSCLC，探秘背后

2022年4月罗氏业务汇报显示，大量管线布局于神经科学，免疫，感染，眼科等领域，但肿瘤领域仍将是其最看重且投入最多的方向。

众所周知，罗氏的三驾马车皆出自肿瘤领域：贝伐珠单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗。

目前肿瘤领域中最火、最有前景的是免疫治疗，因错失PDX先机，罗氏被BMS和MSD抢占风光，丢去大片市场，而后发力重金开发其它IO靶点，力夺市场。   

在这样一个“前有追兵，后有来者”的情况下，罗氏顶住压力，也让我们见识到它强大的研发实力，IO新靶点Tigit，从靶点发现到药物（抗TIGIT单抗-Tiragolumab）成功推进临床，用时不足7年。   Tiragolumab是由罗氏开发的，全球首个抗Tigit单抗，被开发用于治疗多种实体瘤：非小细胞肺癌（NSCLC），宫颈癌，食管癌，乳腺癌，头颈鳞癌，肾癌，小细胞肺癌等。 全球研发进度：食管癌、非小细胞肺癌，小细胞肺癌三个适应症的开发都处于临床III期阶段。 Tiragolumab名声大噪的II期CITYSCAPE研究显示，相比“阿替利珠单抗＋安慰剂”（PA），“阿替利珠单抗＋Tiragolumab”（TA）可以显著改善一线PD-L1阳性（TPS≥1%）NSCLC的ORR，mPFS，mOS； 后续探索性分析显示，获益主要源自PD-L1高表达（TPS≥50%）人群，相比PA组，TA组降低71%的疾病进展或死亡风险，mPFS翻4倍，为16.6个月（vs 4.1个月），ORR 近翻3倍（69%vs 24.1%）。   基于此，罗氏对Tiragolumab寄予较大希望，并重金投入，全速推进其临床开发，试图在肿瘤免疫领域扳回一局。 终究心急吃不了热豆腐，Tiragolumab最重要的两项III期相继告负PFS终点，一项为SCLC，一项为NSCLC，Tiragolumab的肺癌之路几近走到终点，现等待OS结果。   今年3月30日，罗氏宣布“Tiragolumab＋阿替利珠单抗”组合一线用于广泛期SCLC（小细胞肺癌）III期（SKYSCRAPER-02）未达PFS终点，推测另一终点OS也难达统计学意义，预计研究失败，行业唏嘘。  

当时乐观来看，SCLC分属恶性程度极高的神经内分泌肿瘤，而占据肺癌85%的非小细胞肺癌生物学特征、治疗完全不同于SCLC，同时考虑到OK双雄败阵SCLC却斩获NSCLC适应症，届时仍对Tiragolumab用于NSCLC的结果抱有期待，但终究还是错付了。   5月11日，罗氏宣布“Tiragolumab＋阿替利珠单抗”再败NSCLC（SKYSCRAPER-01），又是未达PFS终点，虽为PFS和OS双终点设计，但PFS达不到，OS将更难。 这里不能否认，“Tiragolumab＋阿替利珠单抗”这种纯免疫疗法，优势或不在短期疗效指标ORR/PFS，更应关注OS数据。  

罗氏也表示将继续等待OS结果，并坚定继续开发Tiragolumab用于其它瘤种的研究，似乎给Tigit们打了一剂强心针，但市场可能难以接受。

遥想当初，受CITYSCAPE这个小II期探索性分析结果的鼓舞，考虑到竞争格局变化。罗氏便迅速全面布局Tiragolumab III期临床，但回到科学本质，仍需始终铭记： 首先CITYSCAPE是个II期研究； 其次TPS≥50%人群分析结果是探索性的； 最后TPS≥50%的人群试验组和对照组都仅有29例受试者。   新药临床研究是药物从理论到概念验证的过程，没有人可以预知输赢，就像一场赌局，但我们能做的就是利用专业最大程度降低风险，但永远不可能为零。   同样地，布局TIGIT靶点少不了BMS和MSD这些制药巨头的参与，凭借K药，MSD在肿瘤免疫治疗尝尽甜果，不能容忍市场被瓜分的潜在威胁，今年AACR继续晒其TIGIT布局的4项壁报：KEYVIBE-003，KEYVIBE-005，KEYVIBE-001（2项）。   KEYVIBE-003是MSD的“TIGIT＋帕博利珠单抗”肺癌III期研究，，也是NSCLC一线人群，相比罗氏押注PD-L1更高表达的人群（TPS≥50%），MSD则选择了更宽泛的人群（TPS≥1%）。不知此时此刻，MSD是否会受到罗氏消息影响，搁置/缓慢推进TIGIT项目。  

作为制药巨头的罗氏还是能承受临床失败的风险，毕竟家底丰厚、管线丰富；但豪赌Tigit的biotech们可能就没那么幸运了，每次失败都可能是断臂之痛，甚至面临灭顶风险。   截至昨日5月11日，全球共开发54个TIGIT抑制剂： 临床前22个，占比40.74%； 临床I期9个，占比16.67%； 临床II期5个，占比9.26%； 临床III期5个，占比9.26%； 终止2个，占比3.7%； 未报到11个，占比20.37%。 自古进入临床阶段的项目就少，即便进入也只是告诉大家，一切刚刚开始，将来尚未可知。 截至5月11日，国内共开发24个TIGIT产品： 临床前16个， 临床I期6个， 临床II期1个（上海复星）， 临床III期1个（百济神州）， 下图布局公司可见，普米斯、康方、信达、君实、百奥泰等这些生物制药新贵皆榜上有名。其中有12个项目是含TIGIT靶点的双抗。  

截至5月11日，国内开发的24个Tigit项目如下图所示  

IO靶点真是越做越少，绕不开血液毒的CD47，折戟肺癌大瘤种的TIGIT，单药疗效有限的OX40。这么看CTLA-4是不是还挺好，早投胎、会投胎是门艺术。

文章供稿来源于公众号药怪站住的小药怪