检验视界 | COVID前后T2DM对非酒精性脂肪肝患者的三种血清蛋白的影响

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背景 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是成人常见的新发肝病，可导致肝细胞癌（HCC）和终末期肝病。最近的一项meta分析估计，NAFLD的全球患病率约为25%，其发病率随着肥胖和代谢综合征发生率的升高而升高。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是NAFLD的炎症亚型，伴有肝脂肪变性以及肝细胞损伤（气球样变）和炎症的证据，伴或不伴肝纤维化。 近期COVID-19流行病学表明，患有2型糖尿病（T2DM）、NAFLD或代谢性肝病的患者感染和因中重度COVID-19并发症住院的风险高于未患T2DM或NAFLD的对照组。然而，尚不明确COVID-19易感性或严重程度与NAFLD之间的因果关系。 参与细胞修复和免疫的三种血清蛋白：α-2巨球蛋白（A2M）、载脂蛋白A1（ApoA1）和触珠蛋白（Haptoglobin，HPT）与感染COVID-19的风险及严重程度相关，也可作为SARS-CoV-2感染风险的生物标记物。 本文将调整年龄、性别和肥胖等主要混杂因素，根据肝脏特征、纤维化、NASH炎症活动和脂肪变性的严重程度，评估T2DM对血液中这些蛋白浓度的影响。

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方法

调整年龄、性别、肥胖和COVID-19，评估非酒精性脂肪肝患者的病情是否因T2DM而恶化。 共三个研究队列： （1）"对照人群"，根据年龄和性别标准化蛋白质血清水平（N=27382）； （2）与肝脏特征相关的“NAFLD-活检”队列（N=926）； （3）COVID-19前后“NAFLD-血清”蛋白质动力学队列（N=421021，美国）。 调整年龄、性别和肥胖后，比较“NAFLD-活检”和“NAFLD-血清”中COVID-19大流行高峰前后的回归曲线，评估T2DM对肝脏特征的影响。

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结果

3.1 标准化蛋白质值   3.1.1 A2M   男性A2M变异范围较女性广，40岁以前A2M正常值远高于女性。 3.1.2 ApoA1   男性ApoA1在10至70岁年龄段非常稳定，且远低于女性。女性ApoA1值从出生起到60岁保持增长，此后缓慢下降。 3.1.3 HPT   HPT从出生到10岁逐渐下降，随后缓慢上升。 3.2 T2DM对蛋白质的影响   3.2.1 A2M   T2DM与A2M的相关性显著，且与A2M早期升高相关（图2）。在男性T2DM患者中，A2M的平均水平均明显高于无T2DM患者；在女性T2DM患者中，仅在NASH显著或脂肪变性显著的亚组和肥胖分层的亚组中，A2M高于非T2DM患者。A2M与纤维化和NASH明显相关（图3）。 3.2.2 ApoA1   从30岁起，T2DM患者的ApoA1水平均显著低于非T2DM患者。在女性和男性T2DM患者中，50岁前ApoA1值已明显低于非T2DM患者（图5）。此外，T2DM与肥胖男性ApoA1水平降低有关（p=0.04）。 3.2.3 HPT   T2DM男性HPT水平显著高于非T2DM男性患者；而非T2DM女性患者的HPT水平增加了0.26g/L（图6）。 3.3 T2DM肥胖程度对血清蛋白水平的影响   3.3.1 A2M    无论肥胖与否，T2DM患者的A2M水平均高于非T2DM患者。在肥胖T2DM女性中，A2M在50岁前较正常值降低，50岁后较正常值升高（图7）。在非肥胖个体中，未患T2DM的女性的A2M与正常值的差异在0.15~0.48g/L之间。 3.3.2 ApoA1    

在非肥胖和肥胖人群中，ApoA1水平降低与女性T2DM相关，而与男性无关。 

3.3.3 HPT    

在非肥胖和肥胖的个体中，男性的HPT水平降低与T2DM有关，而女性则不相关。 

3.3.4 蛋白质之间及组织学特征之间的单因素相关性   

这三种蛋白在四个性别/肥胖亚群之间无明显关联。 A2M水平在4个性别/肥胖亚群中与年龄、纤维化分期、NASH分级呈显著正相关。 ApoA1水平仅与肥胖男性的年龄呈正相关。 HPT与非肥胖男性的年龄呈正相关。除此之外，在肥胖和非肥胖男性中，HPT与脂肪变性呈显著正相关。 

3.3.5 BMI对蛋白质水平的影响   

根据BMI比较有无糖尿病的患者，糖尿病患者的A2M水平更高，无关性别（图8）。 在所有患者中，ApoA1与BMI呈负相关（图9）。 血清HPT水平与BMI呈强正相关，女性尤为明显（图10）。 3.4 Sars-Cov-2感染前后T2DM对三种蛋白的影响   

在COVID-19之前，A2M的均值高于正常期望值、ApoA1低于正常期望值，只有肥胖患者的HPT均值高于正常预期值；在COVID-19期间，ApoA1的平均值甚至低于COVID-19之前，仅在肥胖患者中HPT均值甚至高于COVID-19前（图11）。

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小结

研究表明，在无T2DM的NAFLD患者中，3种蛋白水平与正常值有明显差异：A2M升高、ApoA1降低、HPT升高。在NAFLD合并T2DM患者中，这些显著差异被放大。此外，在SARS-CoV-2感染的病例中，该人群的ApoA1下降和HPT升高较为明显。这些结果符合ApoA1和HPT、A2M在COVID-19中的独立诊断和预后价值。  总而言之，T2DM与NASH、年龄、性别、肥胖和COVID-19的A2M、ApoA1和HPT的异常水平相关  。

本研究为非干预队列的流行病学研究，关于多重检验、许多混杂因素、共线性的若干风险以及因果关系的直接证据很少。此外，A2M，ApoA1、HPT虽然被广泛地用于诊断肝脏疾病的多因素无创性试验中，但没有更多明确的证据表明它们之间的相关性。未来应在代谢性疾病中建立更好的多因素试验。

【参考文献】

[1] Deckmyn O, Poynard T, Bedossa P, Paradis V, Peta V, Pais R, Ratziu V, Thabut D, Brzustowski A, Gautier JF, Cacoub P, Valla D. Clinical Interest of Serum Alpha-2 Macroglobulin, Apolipoprotein A1, and Haptoglobin in Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, with and without Type 2 Diabetes, before or during COVID-19. Biomedicines. 2022 Mar 17;10（3）:699. doi: 10.3390/biomedicines10030699. PMID: 35327501; PMCID: PMC8945355. [2] Duell PB, Welty FK, Miller M, et al. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Cardiovascular Risk: A Scientific Statement From the American Heart Association[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2022 Apr 14:101161ATV0000000000000153. doi: 10.1161/ATV.0000000000000153.

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