国内首款FGFR抑制剂国内获批

近些年来，新药的研发和基因检测技术的双重发展的加持下，越来越多的“靶点”被医学研究者们发掘并研发出有效的药物应用于临床，给众多身陷囹圄的癌症患者带来了长生存的希望。 2022年4月6日，信达生物宣布其引进的 佩米替尼片（Pemigatinib，商品名：达伯坦）在中国获批上市 ， 用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者的治疗。  

截图源自NMPA官网

这则振奋人心的消息意味着 国内首款获批上市的FGFR抑制剂终于来了 ， 它的上市填补了国内胆管癌靶向治疗的空白，也意味着唯化疗时代的终结。 与此同时，FGFR靶向药也逐渐进入到大众的视野中，对于FGFR靶点，各位癌友们可能比较陌生。但是作为目前“不限癌种”疗法的聚焦的热门靶点之一， FGFR（成纤维细胞生长因子受体） 上市的适应症主要集中在 胆管癌和尿路上皮癌 上，除此之外，该靶点覆盖了超过16大癌种，主要包括 肺鳞癌、肝癌、胃癌、乳腺癌等 多种实体瘤。

新兴抗癌靶点：FGFR，你了解吗？

FGFR基因家族，一共包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4这四种亚型及一些异构分子，常见的突变类型包括基因扩增/融合/缺失突变，详见下表。

肿瘤中常见的FGFR基因畸变

FGFR基因变异通常在肺癌、肝癌、肝内胆管癌、乳腺癌、胃癌、子宫癌及尿路上皮癌等实体瘤中广泛存在，并且不同癌种的FGFR突变类型及频率也存在差异。  

具有FGFR改变的癌症类型

在2016年发表的一项4853例的各癌种下一代测序技术（NGS）检测结果发现，可观察到360种FGFR异常， 发生频率为7.1% ，尤其在 尿路上皮癌（32%）、乳腺癌（18%）、子宫内膜癌（13%）、鳞状细胞肺癌（13%）、卵巢癌（9%）、原发灶未知癌（8%） 多见。  

其中66%为基因扩增、26%为基因突变，8%为染色体重排。 FGFR1变异率 远高于其它3种亚型， 占49% ，FGFR2变异率为19%，FGFR3和FGFR4分别占26%和7%，并且约有5%患者存在1种以上FGFR亚型变异。  

在一项涉及16种癌症类型、针对10,582例中国癌症患者的基因组分析研究中，745例患者中发现了FGFR异常，相当于 7.0%的患病率 ，大多数畸变发生在 FGFR1 (56.8%) ，其次是 FGFR3 (17.7%)、FGFR2 (14.4%) 和FGFR4 (2.8%) 。发生两种或以上变异形式的患者为8.5%左右。对于中国人群而言， 发生FGFR变异相对校多的癌种包括： 结直肠癌（31%）、胃癌（16.8%）、乳腺癌（14.3%）和食道癌（12.7%）等 。  

FGFR1~4基因畸变常见的癌种       

FGFR1    

FGFR1 基因扩增已证实在不同的肿瘤类型中被发现，包括鳞状非小细胞（17%）和小细胞肺癌(6%) 、雌激素受体阳性的乳腺癌(10%) 、卵巢癌(5%) 和膀胱癌(<2%) 。

据报道，FGFR1 基因融合在肺鳞状细胞癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤和脑肿瘤中均被发现。

FGFR2    

FGFR2基因的扩增在三阴性乳腺癌（4%）和不良预后的胃癌（7%~9%）中都有报道。FGFR2基因突变在子宫内膜癌（12%）、肺癌（4%~5%）、胃癌（10%）和尿路上皮癌（＜2%）中被现。

FGFR2融合蛋白存在于肺腺癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌、前列腺癌和胆管癌中。

FGFR3    

FGFR3扩增见于尿路上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、胆囊癌和腺样囊性癌。

FGFR3基因突变存在于70%的非肌肉浸润性肿瘤和20%的浸润性膀胱肿瘤、宫颈癌、多发性骨髓瘤和口腔鳞状细胞癌中。FGFR4    

FGFR4激酶域激活突变在横纹肌肉瘤（7%~8%）、恶性肺腺癌、恶性胶质瘤、乳腺癌等肿瘤中均有发现。

39%的食管鳞状细胞癌患者和82%的恶性外周神经鞘膜瘤患者存在FGFR4异常过表达，此外过表达的癌种还包括卵巢癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌等

多款上市及在研的热门FGFR抑制剂轮番登场

接下来，无癌家园小编再给大家分享下多款上市及在研的热门FGFR抑制剂药物，以供各位参考。    

三款已上市的FGFR靶向药物

截至目前，全球有三种获批准泛FGFR抑制剂：分别是Incyte公司的Pemazyre（即Pemigatinib，佩米替尼）、强生的Balversa（厄达替尼）及QED Therapeutics的Infigratinib（英菲格拉替尼）。

首款胆管癌靶向药：Pemigatinib 

有研究表明，在胆管癌中约有40%的患者存在潜在的可靶向性的基因突变，具有靶向治疗的可能。胆管癌患者主要突变基因有KRAS、BRAF、FGFR2、IDH1/2等，其中较为重要的是FGFR2突变。

2022年4月6日，信达生物公司的FGFR 1/2/3抑制剂佩米替尼片（Pemigatinib）已获国家药品监督管理局批准上市，成为国内首款获批上市的FGFR抑制剂。  

2021年9月最新公布的pemigatinib在中国晚期胆管癌人群的2期研究结果显示：

在30例可评估的患者中，15例患者达到疾病缓解，客观缓解率（ORR）为50%，疾病控制率（DCR）为100%。此外，pemigatinib也表现出了良好的安全性。

其实早在2020年4月17日，FDA就加速批准Incyte公司Pemazyre（pemigatinib），用于治疗既往接受过治疗的携带成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者，批准时间比预定的5月30日审批日期提前了一个半月，这也是FDA批准的首个胆管癌靶向疗法。

Pemigatinib是针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服抑制剂，在既往临床研究中已证实该药物对FGFR基因突变的肿瘤细胞具有选择性的药理学活性。 此药二线治疗胆管癌患者的有效率ORR达35.5%，疾病控制率DCR为82%，成为胆管癌历史上第一个靶向药物！具有划时代的意义！ 在FIGHT-202试验中共纳入146例经过≥1线治疗的晚期胆管癌患者，分为3个队列：A是FGFR2融合/重排（107例），B是其他FGFR突变（20例），C是非FGFR突变（18例），1例患者未定。所有患者均接受Pemigatinib治疗（13.5mg，每天1次，用2周歇1周）。 结果显示， A组客观缓解率（ORR）为35.5%，其中3例（2.8%）患者完全缓解（CR），35例（32.7%）患者部分缓解（PR），50例（46.7%）患者疾病稳定，疾病控制率为82%。 B组和C组的ORR为0%。相比其他两个队列，队列A的患者对药物有效响应的比例大很多，有效时间也长得多。     

A组的DOR中位数为7.5个月，PFS和OS中位数分别为6.9和21.1个月。 相比其他两个队列，生存期得到大幅度延长，意味着的患者用Pemigatinib治疗效果非常不错。

在安全性方面，pemigatinib的不良事件的发生率和其他选择性FGFR抑制剂类似，整体上耐受性好，毒副作用可控。

FGF/FGFR通路的异常激活可以使肿瘤细胞以“自给自足”的方式维持生长，所以FGFRs成为肿瘤治疗的新靶点。临床数据显示，胆管癌中有13%~20%的患者携带FGFR2融合。

首个获批上市的FGFR靶向药：厄达替尼

Balversa (Erdafitinib，厄达替尼) 是一款 FGFR1~4 酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤活性。 它是首款被FDA批准的口服FGFR抑制剂。 2019年4月， FDA加速批准厄达替尼用于治疗携带有FGFR3或FGFR2突变的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者，包括新辅助或辅助铂化疗12个月内的患者。 其获批是基于一项II期临床试验BLC2001的结果，其中，87例晚期FGFR基因突变的膀胱癌患者接受靶向治疗后， 客观缓解率为32.2% ：完全缓解率2.3% + 部分缓解率29.9%。目前， 该试验的更新数据显示， 99例晚期FGFR基因突变的膀胱癌患者接受靶向治疗后， 客观缓解率为40%：完全缓解率3% + 部分缓解率37%。   

BLC2001临床试验更新后数据   在既往接受过免疫治疗的22例患者中， 客观缓解率为59%。 中位无进展生存期为5.5个月，中位总生存期为13.8个月。 对于厄达替尼，另一项纳入187例晚期实体瘤的一期临床试验，也值得关注：26例膀胱癌患者，有效率为46.2%；疗效维持的中位时间为5.6个月；11例胆管癌患者，有效率为27.3%，疗效维持的中位时间为11.4个月。 除已获批的临床适应症外，在研的临床适应症还有非小细胞肺癌、胃癌、食管癌、胆管癌、多发性骨髓瘤等。

第三款FGFR靶向药：Infigratinib

  Infigratinib(BGJ398，Truseltiq)是最早开启临床试验的FGFR靶向药之一，可以算是业内的元老级靶向药。2021年5月29日， FDA宣布批准Infigratinib（Truseltiq）上市，用于治疗曾经接受过治疗的FGFR2融合及重排突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。 此项批准基于一项2期临床研究数据，共纳入108例既往至少接受过一次治疗的FGFR2阳性晚期胆管癌患者。 结果显示，接受Infigratinib治疗的患者中， 客观缓解率为23%，中位无进展生存期7.3个月 ；发生响应的患者中，缓解持续超过6个月的患者占32%，中位缓解持续时间5.0个月。 中位总生存期为12.2个月 。该研究中，Infigratinib的安全性和耐受性良好。

延伸：Infigratinib治疗肺鳞癌，疾病控制率达47.6%

Infigratinib是针对FGFR1~3的小分子抑制剂。在其I期临床试验研究，纳入了21例FGFR1扩增的肺鳞癌患者，治疗剂量为100mg/d或更高，17例患者疗效可评估，其中部分缓解3例，7例患者疾病稳定；疾病控制率为47.6%。

在研的FGFR靶向药物

除上述三种已经上市的药品外，还有10多款泛FGFR抑制剂处于不同临床开发阶段的候选药物。

第二代FGFR靶向药Futibatinib（TAS-120）是第二代的FGFR靶向药，用于治疗经一代FGFR抑制剂治疗后耐药的胆管癌患者。在 2018年，美国 FDA 授予了 Futibatinib 孤儿药资格(ODD)用于治疗胆管癌。2021 年 4 月 2 日，Futibatinib被美国FDA 授予突破性疗法认定，用于治疗经治局部晚期或转移性胆管癌。 2022年3月30日，据悉 FDA已受理Futibatinib用于既往接受过治疗、携带FGFR2融合（包括基因融合）的局部晚期或转移性胆管癌的新药申请（NDA）。 同时， FDA还授予该申请优先审评资格 ， 预计最迟2022年9月30日会出结果。 此次新药申请是基于关键2b期临床研究FOENIX-CCA2 的积极结果，共纳入103例局部晚期或转移性肝内胆管癌患者作为研究对象。2021年4月AACR大会上公布的结果显示，futibatinib治疗的 客观缓解率为41.7%。 中位缓解持续时间为9.7个月，72%的缓解时间≥6个月， 疾病控制率为82.5%， 中位无进展生存期为9.0个月， 中位总生存期为21.7个月 ， 72%的患者在12个月时仍存活。

对肝癌有效，FGFR靶向新药：BLU-554

BLU-554是一种FGFR4的强效、选择性小分子抑制剂。一期临床数据显示，针对38例FGF19免疫组化阳性的肝癌患者，6例患者肿瘤明显缩小，客观缓解率16%，26例患者（68%）疾病稳定，18例（49%）患者肿瘤负荷减小。38例FGF19IHC+患者的最大肿瘤减小（根据靶病灶缩减衡量）见图。

上述数据表明，BLU-554初步实现了对肝癌的 “分而治之”初衷，对肝癌的治疗有重要意义。

新兴泛FGFR抑制剂：Derazantinib

Derazantinib是一种强效、口服、靶向、泛-FGFR（成纤维细胞生长因子受体）抑制剂 ，对FGFR1、2、3具有很强的活性，目前正被开发用于治疗肝内胆管癌（iCCA）和其他有高频率FGFR突变的肿瘤类型。 在2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上公布了靶向抗癌药derazantinib治疗胆管癌FIDES-01 II期研究队列2的最新中期结果。该队列入组的是携带FGFR2基因突变或扩增的局部晚期或转移性肝内胆管癌（iCCA）患者。 在中期分析截止日期2021年8月31日，28例患者接受了治疗，其中23名患者有资格进行疗效评估，中位随访时间为5.2个月。根据研究者的评估， 疾病控制率（DCR）为74%， 包括确认客观缓解的2例患者和病情稳定的15例患者，其中大多数患者中观察到肿瘤缩小。 中位无进展生存期（PFS）为7.3个月。 在2021年5月公布的FIDES-01 II期研究队列1（纳入103例GFR2阳性且已接受过至少一种化疗方案的肝内胆管癌患者）的数据显示，客观缓解率为21.4%，疾病控制率为74.8%，中位无进展生存期为7.8个月。

针对胃癌及胃食管交界部癌：Bemarituzumab

Bemarituzumab是一款同类首创抗体，作为针对FGFR2b过度表达的肿瘤靶向疗法，正在进行针对胃癌及胃食管交界部癌的开发。大约30％的HER2阴性胃食管癌患者会过度表达成纤维细胞生长因子受体2b（FGFR2b）。Bemarituzumab（Bema）是第一个也是唯一一个针对FGFR2b+肿瘤的研究性疗法。

2021年4月20日， FDA授予安进公司研发的Bemarituzumab突破性疗法称号， 用于联合改良的FOLFOX6方案（mFOLFOX6），一线治疗FGFR2b阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性胃及胃食管交界处癌患者。 FIGHT试验共入组155例未做过系统治疗的胃癌/胃食管交界处癌患者，分为bemarituzumab联合mFOLFOX6组、mFOLFOX6组。 联合治疗组的中位无进展生存期为9.5个月，1年无进展生存率52.5% ；对照组的中位无进展生存期为7.4个月，1年无进展生存率33.8%。

治疗胆管癌及实体瘤：ICP-192

ICP-192是一款具有全球自主知识产权的1类创新药，是可用于治疗多种实体瘤且具高选择性的小分子泛FGFR抑制剂，目前正在中国和美国开展多项临床研究。

2021年6月10日，gunagratinib（ICP-192）是获得美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗胆管癌。 在2021年ASCO年会上，相关研究人员展示了泛 FGFR 抑制剂ICP-192在实体瘤患者中的最新临床数据。 截至2021年2月，共有30例患者接受了ICP-192治疗。在完成至少一项肿瘤评估的12例FGF/FGFR基因突变患者中，总客观缓解率（ORR）为33.3%，其中1例完全缓解（CR），3例部分缓解 (PR)，7例疾病稳定（SD）。疾病控制率（DCR）为91.7%。 此外，ICP-192在安全性和耐受性方面表现良好，未达到最大耐受剂量（MTD）。        

除了上述提到的药物外，还有很多在研FGFR抑制剂正在临床试验中，除了泛FGFR抑制剂，企业已开始布局FGFR4抑制剂。而且FGFR抑制剂的适应症更加广泛，除了胆管癌和尿路上皮癌，已扩大到肝细胞癌、胃和胃食管交界处癌以及间皮瘤等。   

小编有话说

全球FGFR相关实体瘤的总体年发病人数从2016年的440万人增长到2020年的490万人，复合年增长率为3.0%，预计到2035年增长至680万人。中国的这一数字在2020年达到140万人，从2016年到2020年的复合年增长率为2.6%，预计到2035年达到约190万人。 FGFR在人类肿瘤中的异常表达与肿瘤的发展 、预后及耐药密切相关，因此发展靶向FGFR的抗肿瘤药物可以为其相关的癌症治疗提供新的有效的策略。 随着临床研究的深入开展，科学家们还发现FGFR基因扩增程度越高的患者，对于FGFR抑制剂的反应越好。

这表明，FGFR不仅可以作为一个靶点，还有望成为疗效预测指标，市场空间巨大。 本文为无癌家园原创，转载需授权！

参考文献

1.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26373574/

2.https://www.onclive.com/view/fda-approves-infigratinib-for-cholangiocarcinoma

3.https://www.onclive.com/view/derazantinib-continues-to-elicit-encouraging-responses-in-fgfr2-gene-fusion-positive-intrahepatic-cholangiocarcinoma