MD安德森癌症中心出品，强化化疗AML的生存期预测模型

生存期   急性髓系白血病  

  上世纪70年代的早期研究确立了阿糖胞苷和蒽环类药物的强化化疗（intensive chemotherapy）作为急性髓系白血病(AML)的治愈性标准治疗，在高度选择的年轻患者中早期研究5年生存率可达40%。根据后来使用相同方案的研究报道，适合强化化疗的年轻患者5年生存率为20%～30%，而老年患者（年龄> 60岁）的5年生存率仅有10%～15%。此后，引入大剂量阿糖胞苷和巩固治疗、异基因干细胞移植(SCT)和支持治疗（输血、抗生素、抗真菌药）进一步改善了患者预后，但年轻患者的生存率达到平台期(40%～50%)，老年患者也改善甚微。

  多种预后因素与强化化疗AML患者的生存期差异相关。患者相关不良因素包括高龄、体能状态较差、存在重要器官（肺、心脏、肝、肾、神经系统）合并症以及发热或感染、社会经济背景较差（种族、人种和教育水平）、治疗依从性等；白血病相关不良因素包括高疾病负荷（原始细胞百分比、白细胞增多、贫血、血小板减少、器官功能障碍、尿酸和乳酸脱氢酶升高）、不良白血病核型、白血病相关突变(TP53、FLT3、ASXL1、DNMT3A、RUNX1)和CR时MRD水平等；其他因素包括患者保险、支持性治疗措施（抗生素、抗真菌药）、患者地理位置（先进和较富裕国家、新兴较贫穷国家和可用治疗模式）和患者家与白血病专业中心的距离、异基因SCT和白血病专业知识的可及性等。

  最近的研究提供了多种强化化疗的替代方案，特别是对于无法耐受强化化疗的患者（老年/unfit患者）给予低强度治疗，包括低剂量阿糖胞苷、去甲基化药物（地西他滨和阿扎胞苷）、BCL2抑制剂维奈托克和其他靶向治疗，以及使用多种低强度化疗药物（阿糖胞苷、HMA、克拉屈滨）与维奈托克联合等。因此，又有一个问题越来越重要，那就是确定患者强化化疗的获益水平高低，以确定最佳治疗策略。

  开发强化化疗的预测模型，可以帮助患者了解其治疗选择和预期，改变缓解期的治疗（异基因SCT、试验性治疗），并对比新策略与传统策略的结局。虽然有许多AML的预后和预测模型，但它们通常受到患者数量、排除重要因素、统计方法的局限性和缺乏模型验证的限制。

  为此，MD安德森癌症中心Koji Sasaki教授牵头，分析了本中心1980-2021年接受强化化疗的所有3728例AML患者，将已知预后因素纳入生存的多变量分析中，并开发和验证了生存的预测模型。文章近日发表于《AMERICAN JOURNAL OF HEMATOLOGY》杂志。

研究结果

患者特征

  共3728例患者纳入分析，其中训练集2790例，验证集938例。其特征详见表1。患者中位年龄为55岁，低于一般AML人群的中位年龄70岁，因为2000年之后MD安德森主要采用HMA和其他低强度方案治疗老年/ unfit AML患者。

  治疗和缓解详情见下表。训练集+验证集中的CR率为64%，总缓解率（CR+骨髓CR）为68%，训练集和验证集相似。早期死亡率为11%。

  总体而言，1980-1999年、1991-2000年和2001-2020年的5年OS率分别为16%、29%和44%(P< 0.001)（下图）。

OS相关变量的多变量分析

  通过单变量分析确定的与OS相关的因素为：早期治疗（2000年和2010年之前）、高龄、男性、非白种人；治疗相关AML、骨髓增生异常或骨髓增殖性肿瘤(MDS、MPN)史、体能状态差、任何心脏或肺部合并症、白细胞增多>30 × 109/L、中性粒细胞绝对计数≥1.0 × 109/L、贫血伴血红蛋白<8 g/dL、血小板减少<20 × 109/L、低白蛋白<3 g/dL、胆红素升高>1.3 mg/dL、肌酐升高>1.3 mg/dL、乳酸脱氢酶升高>2 ULN、尿酸升高≥10 mg/dL、细胞遗传学异常、除不明原因发热外的感染和诊断时肺炎。（下表）

  通过多变量分析确定OS的独立预后变量为：早期治疗 (2000年，HR 2.13；p < 0.001)和 (2000-2009年，HR 1.47；p < 0.001)、高龄（40、65和75岁三个年龄临界值，后者HR 2.86；p < 0.001）、治疗相关AML(HR 1.42；p < 0.001)、既往MDS/MPN（HR 1.29；p=0.003）、体能状态较差3-4分(HR 1.83；p<0.001)、心脏合并症(HR 1.25；p<0.001)或肺部合并症(HR 1.39；p<0.001)、WBC30-50x109/L(HR 1.22；p=0.008)和WBC>50x109/L(HR 1.23；p=0.001)、血红蛋白<8 g/dL(HR 1.37；p=0.019)、血小板<20x109/L(HR 1.33;p<0.001)、胆红素>1.3 mg/dL(HR 1.17 p=0.050)、肌酐>1.3 mg/dL(HR 1.34;p<0.001)、乳酸脱氢酶升高>2 ULN(HR 1.15;p=0.005)、CBF核型(HR 0.493;p<0.001)、CBF核型或二倍体/-Y以外的细胞遗传学异常（HR 1.30;p < 0.001）或复杂核型(HR 2.24；p < 0.001)、除不明原因发热外的感染(HR 1.24；p= 0.031)或诊断时肺炎(HR 1.19；p = 0.018)（上表，独立因素用红色突出显示）。

  本研究确定了19个与AML强化化疗OS相关的变量。

排除治疗年代后，重复多变量分析

  近期抗生素、抗真菌药和支持治疗的改善改善了OS，由于作者计划将生存模型前瞻性地应用于多个目的，因此排除治疗时代并重复分析。这一操作有两个潜在的额外好处：确定与治疗时代密切相关的隐藏因素，验证所选变量的一致性，以提出一个预测AML强化化疗生存率的最终稳健模型。

  经过排除治疗时代后的重复多变量分析，作者选择了以下13个变量作为OS的独立不良预后因素（表2）：高龄（40、65和75岁三个年龄临界值，后者HR 3.10；p<0.001）、治疗相关AML(HR 1.41；p<0.001)、体能状态较差(2分 HR 1.17；p=0.008)或(3-4分 HR 2.10；p<0.001)、心脏合并症(HR 1.26；p<0.001)、WBC>30-50 x 109/L（HR 1.27；p=0.002）和>50 x 109/L(HR 1.31;p<0.001)、血红蛋白<8.0 g/dL(HR 1.48;p=0.003)、血小板计数<20 x 109/L(HR 1.26;p=0.001)、肌酐>1.3 mg/dL(HR 1.44;p<0.001)、CBF核型(HR 0.48;p<0.001)、CBF或二倍体/-Y以外的细胞遗传学异常（HR 1.33;p < 0.001）或复杂核型(HR 2.15；p < 0.001)；以及除不明原因发热和肺炎以外的感染(HR 1.34；p = 0.003)或诊断时肺炎(HR 1.22；p = 0.006)。

  两种生存预测模型中均验证了12个变量的独立显著性，表明这些因素在预测早期死亡率方面非常稳健。该模型中不同类别的所有12个预后因素也由既往模型选择（每个类别中与子集相关的微小变化（例如，体能状态2；不明原因发热）。因此作者将后2个子集从最终模型中排除，以构建具有重复一致因素的模型。

  基于12个独立不良因素HR的风险评分见表3A。

  在训练集和验证集中，按总评分列出的OS曲线分离良好（下图）。

  作者将整个训练组分为低危（总分-1～0；201例；7%）、中危（总分1-3；1193例；43%）、高危（总分4-6；1089例；39%）和极高危组（总分≥7；307例；11%），估计5年生存率为69%、36%、13%和3%，分别p< 0.00001；表3B和图1A）。在单独的验证组中也验证了本风险分层的生存期预测能力（表3B和图1B）。

  作者还按治疗时期(1980-1999年、2000-2009年和2010-2020年)，分别验证了预后模型的实用性。

分子突变在预测生存期方面的附加价值

  共有863例患者接受了分子突变检测。突变特征包括81个已知在AML中复发的基因突变。在考虑了预后模型中包括的因素后，作者又分析了每个突变对生存的预测价值。在预后模型中加入每种突变后，FLT3-ITD、NPM1、DNMT3A、PTPN11和TP53突变的存在与生存期相关。通过向后消除的多变量分析，发现NPM1(P= 0.001；HR 0.508)、PTPN11(P< 0.001；HR 2.187)和TP53(P< 0.001；HR 2.540突变的存在与OS独立相关，作者还验证了有和无NPM1突变、PTPN11突变和TP53突变（下图）情况下的预后模型。

讨论

  本研究是迄今为止，含大剂量阿糖胞苷的强化化疗背景下，确定影响AML生存期的预后因素的最大型分析，其价值在于在较大样本中验证了影响AML生存期的12个变量（这些变量既往都曾报道过），并在预测模型进行验证。该模型将患者分为4个风险组，低危（7%；5年生存率69%）、中危（43%；5年生存率36%）、高危（39%；5年生存率13%）和极高危（11%；5年生存率3%）。并且该模型也在独立的验证模型中得到验证，可以用于以下目的：告知患者对强化化疗治疗的预期值，在CR时改变治疗（异基因SCT维持治疗、研究策略）以改变预期结果，以及评估新治疗策略在AML中的获益（与历史预期对比）。

参考文献

Koji Sasaki,et al.Prediction of Survival with Intensive Chemotherapy in Acute Myeloid Leukemia.Am J Hematol . 2022 Apr 5. doi: 10.1002/ajh.26557.