八大罕见肺癌靶点被攻克，多款靶向药助力，显著延长生存期！

随着靶向治疗药物的不断增多，肺癌已经进入精准治疗时代，如EGFR突变相关的靶向药物已从第一代发展到第三代。但是，如KRAS、HER2、ROS1、RET、MET、NTRK、BRAF、EGFR20外显子插入突变等罕见靶点，药物的发展却较为缓慢。

近年来，针对“罕见”突变的研究不断取得突破，罕见靶点的新药接连获批上市，肺癌罕见靶点的治疗逐渐迎来曙光。

▲图源：hscnews

2021年5月，美国食品和药物管理局（FDA）批准靶向抗癌药Lumakras（sotorasib，AMG 510）用于治疗先前已接受过至少一种系统疗法、经FDA批准的检测方法证实存在KRAS G12C突变、局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。目前，Lumakras已被日本批准上市。

Lumakras是第一个也是唯一一个被批准用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的靶向疗法。此前，针对KRAS基因一直未开发出精准的靶向药物，患者预后较差，KRAS靶向治疗存在未满足的临床需求。尤其是当KRAS G12C基因突变NSCLC患者进展后，二线治疗及以上可能面临“无药可用”的困境。

▲图源：参考来源[1]

2021年《新英格兰医学杂志》上发表的最新CodeBreaK100数据[9]显示，Sotorasib治疗KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌的有效率达 37.1%，中位无进展生存期为6.8个月，中位生存期为12.5个月。

今年3月，《New England Journal of Medicine（新英格兰医学杂志）》发表的一项研究披露了Enhertu（trastuzumab deruxtecan，DS-8201）治疗HER2阳性非小细胞肺癌的突出效果。

▲图源：参考来源[2]

此次研究纳入了在标准治疗期间复发的不可切除或转移性HER2突变非小细胞肺癌患者。研究结果显示，截止到2020年7月，中位随访时间为13.1个月时，Enhertu治疗HER2阳性非小细胞肺癌的缓解率（ORR）为55%，中位缓解持续时间（DOR）为9.3个月，中位无进展生存期（PFS）为8.2个月，中位总生存期（OS）为17.2个月。

▲无进展生存期和总生存期，图源：参考来源[2]

2021年ASCO大会中，研究人员共同公布了一种强效、选择性ROS1/NTRK抑制剂Taletrectinib治疗ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者的数据，以初步显示的结果来看，Taletrectinib对于既往未接受和接受过克唑替尼治疗的患者都表现出良好的效果。

▲图源：参考来源[3]

截止到2021年4月8日的数据显示，在存在ROS1融合基因的患者中，既往未接受过克唑替尼治疗的患者，Taletrectinib治疗的有效率（ORR）高达93%，疾病控制率（DCR）为93%；先前接受过克唑替尼治疗的患者，Taletrectinib治疗的ORR达60%，疾病控制率（DCR）高达100%。

2020年5月，FDA批准了第一个RET抑制剂Retevmo（selpercatinib）用于治疗存在RET基因改变（突变或融合）的3种类型肿瘤患者：非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌、其他类型的甲状腺癌。

今年，ASCO会议公布的数据显示了Selpercatinib在既往接受过治疗的RET融合阳性非小细胞肺癌患者中的疗效，结果显示，与其他治疗方法相比，selpercatinib治疗的有效率均成倍增长。

▲图源：参考来源[4]

结果显示，无论之前如何治疗，采用selpercatinib治疗后，有效率均明显改善：化疗+免疫检查点抑制剂（ICI）（57% vs 14%）；单药免疫（48% vs 3%）或化疗（58% vs 15%）。另外，与既往治疗相比，Selpercatinib 的中位治疗持续时间显着延长（11.8 个月 VS 3.4 个月）。

2021年2月，FDA批准了一款治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成人患者的药物——Tepmetko（tepotinib），Tepmetko是全球首个被批准用于治疗携带MET基因改变的晚期非小细胞肺癌患者的口服MET抑制剂。

 ▲图源：参考来源[5]

研究结果显示，Tepmetko在一线治疗非小细胞肺癌和先前接受过治疗的非小细胞肺癌患者中，均具有显著的效果，中位缓解持续时间（DOR）分别为10.8个月和11.1个月。

在肺癌中，NTRK基因融合通常不与其它常见致癌驱动基因同时存在，虽然其在所有非小细胞肺癌中的发生率仅为0.2%，但在无常见已知突变的非小细胞肺癌中的发生率可增至3%。

2018年11月，FDA批准第一个广谱抗癌药Larotrectinib（ LOXO-101，拉罗替尼）上市，用于治疗患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。

2021年ASCO摘要中公布了两项临床试验（NCT02576431和NCT02122913）的结果分析，结果显示，Larotrectinib在携带NTRK融合基因的晚期肺癌患者（包括脑转移患者）中具有高度活性、快速持久缓解、延长生存获益和长期安全性特征。

▲图源：参考来源[6]

具体数据为，在TRK融合阳性肺癌患者中，Larotrectinib的有效率（ORR）73%，中位持续缓解时间为1.8个月；在已经出现中枢神经系统(CNS)转移的患者中，有效率（ORR）为63%，中位总生存期为40.7个月。

此前，针对BRAF V600E突变非小细胞肺癌患者，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已将达拉非尼和曲美替尼联合疗法列为最佳一线治疗方案。2022年第 1 版非小细胞肺癌（NSCLC）指南中，增加了拉非尼单药和维莫非尼一线治疗BRAF V600E突变非小细胞肺癌的推荐，此前的研究显示，新增方案有效性显著，并可改善双靶向治疗带来的毒性和耐受性[7]。

EGFR第20号外显子插入突变患者仅占NSCLC患者的1-2%，十分罕见，且相比其他EGFR突变，EGFR第20号外显子插入突变患者预后更差。此前，一直没有针对第20外显子突变的治疗方法，当前可用的EGFR-TKI和化疗对这类患者的益处有限。

2021年，两款针对EGFR外显子20插入突变的药物接连被美国FDA获批，标志着EGFR外显子20插入突变患者将迎来新的转机，不再无药可医！

•Rybrevant：21年5月，美国食品和药物管理局（FDA）批准EGFR-MET双特异性抗体Rybrevant（amivantamab-vmjw），用于治疗接受含铂化疗失败后病情进展、EGFR基因外显子20插入突变阳性的转移性非小细胞肺癌成人患者[8]。

•Exkivity：21年9月，美国食品和药物管理局（FDA）已批准创新药物Exkivity（mobocertinib，TAK-788），用于治疗先前接受含铂化疗期间或之后病情进展、经FDA批准的检测方法证实为EGFR基因外显子20插入突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者[9]。

总而言之，多款靶向疗法的获批，将为罕见突变的肺癌患者带来新的治疗方向，显著延长患者的生存期。未来，研究人员将继续探索有关肺癌治疗的研究，旨在让更多肺癌患者受益。