肺鳞癌患者的治疗选择非常有限,蛋白组学的研究或可指导探索肺鳞癌的精准治疗。
肺鳞癌患者的治疗选择非常有限,蛋白组学的研究或可指导探索肺鳞癌的精准治疗。
▲ 早期肺鳞癌靶向治疗临床试验结果
LungMap联盟正在探索其他的肺鳞癌治疗方法,但迄今为止,只有免疫疗法发展得比较好。在FDA批准几款免疫检查点抑制剂作为NSCLC的二线治疗方案后,过去几年见证了肺鳞癌患者治疗的快速转变,十多年来肺鳞癌患者的总体生存率首次得到显著改善,随着在一线治疗中加入免疫检查点抑制剂,无论作为单一疗法还是和化疗联用,肺鳞癌患者的治疗取得了进一步的发展。
鉴于缺乏既定可操作基因组靶点,全面评估肺鳞癌的蛋白组学,将会有助于将基因组变异与分子和临床表型结合起来,并对患者实施有效分层和精准治疗。
2021年8月5日,《Cell》在线发表了迄今为止最全面的肺鳞癌分子图谱,并提供了对肺鳞癌生物学具有潜在治疗意义的深入阐述。研究人员使用了全基因组测序,全外显子组测序,RNA测序,miRNA测序,液相色谱串联质谱,基于阵列的甲基化分析和其他方法对108例未经治疗的原发性肺鳞癌肿瘤组织样本和对应的99例癌旁正常组织样本进行基因组合蛋白组学分析,结果发现:
1)NSD3基因是肺鳞癌的关键驱动因素,并将其指定为潜在的治疗靶点;
01 肺鳞癌的蛋白组学全景
在重要的焦点事件中,鉴定了6个“癌症相关基因”的扩增(包括WHSC1L1,CCND1和SOX2)和29个“癌症相关基因”的缺失(包括NCOR1,SETD2和CBL)。有趣的是,WHSC1L1(NSD3)是肺鳞癌经常出现的8p11.23区域扩增的一部分,该区域还包括FGFR1。
▲ FGFR1基因高水平扩增和肿瘤中的蛋白表达几乎没有相关性,反之,其邻近基因NSD3的扩增与肿瘤中的蛋白表达增加密切相关,表明在LSCC肿瘤中8p11.23的扩增是NSD3而非FGFR1,这既为FGFR1靶向治疗在该人群中的有限有效性提供了可能的解释,也为潜在的替代治疗提供了可能。
02 新型EMT富集型肺鳞癌
该研究重点发现了一种与过去描述的四种肺鳞癌分子亚型不同的且以前未被重视的亚型,以激酶通路活性和上皮-间质转化(EMT)相关分子特征升高为标志,这种新亚型可能更容易发生转移,但激酶驱动的分子通路也显示出可以用来治疗的药物靶点。
03 Rb磷酸化可作为CDK4/6标志物
▲Rb磷酸化细胞系对CDK4/6抑制剂更敏感
04 染色体3q可作为肺鳞癌治疗靶点
此外,在肺鳞癌中SOX2经常与TP63共同扩增,在肿瘤中也过度表达。SOX2本身通常被认为“不可成药”靶点,但研究发现在SOX2扩增的肺鳞癌细胞系中观察到EZH2依赖性,同时在以往的研究中证实LSD1(组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1)与SOX2蛋白存在显著相关性,表明由转录因子SOX2扩增或过表达驱动的肿瘤可能容易受到针对染色质修饰剂(如 LSD1和EZH2)的治疗。
同时,使用肿瘤的免疫特征数据追踪了免疫学上归类为“热”、“温”或“冷”的肿瘤组,以及分析了一部分肿瘤表现出与免疫检查点抑制剂(如PD-1/PD-L1)反应相关的标志物,以及与免疫逃避相关的标志物,为肺鳞癌患者的免疫治疗结果不均衡提供了一些线索。对肺鳞癌免疫状况的更深入了解最终可能会帮助提供更有效的免疫疗法和用于患者分层的标志物。
肺鳞癌患者的治疗选择非常有限,即使在了解这种疾病方面取得一点点的成功,也可能在将来使更多的肺鳞癌患者受益。相信随着研究的不断深入和新的药物逐步出现,肺鳞癌也会如肺腺癌逐步出现转变为慢性病的趋势。
参考资料
1.A proteogenomic portrait of lung squamous cell carcinoma .Volume 184, ISSUE 16, P4348-4371.e40, August 05, 2021
2.Genetic Changes in Squamous Cell Lung Cancer: A Review.J Thorac Oncol. 2012 May;7(5):924-33.doi: 10.1097/JTO.0b013e31824cc334.
3.New Treatment Options in Advanced Squamous Cell Lung Cancer.2019 Jan;39:e198-e206. doi: 10.1200/EDBK_237829. Epub 2019 May 17.
4.Elevated NSD3 histone methylation activity drives squamous cell lung cancer. Nature volume 590, pages 504–508 (2021). DOI: 10.1038/s41586-020-03170-y.
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