早期肺癌免疫号角吹响！新辅助/辅助免疫设计谁将主导？

2022开年沉寂3个月后，近几日迎来了新药批准的爆发期。3月4日，基于III期研究Checkmate816结果，O药联合含铂化疗获得美国FDA批准用于可切除非小细胞肺癌的新辅助治疗，该疗法也被随即纳入了肺癌2022V3版NCCN指南，实现了免疫在早期肺癌新辅助领域的突破。

3月18日，T药依托Impower010研究，获得国家NMPA批准用于PDL1表达≥1%、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的辅助治疗。该适应症已在2021年10月15日在美国获批，被纳入肺癌NCCN指南中。正式拉开了国内免疫在早期肺癌的临床应用。

PD1/PDL1免疫已经全面进入早期肺癌时代，然而与晚期肺癌的免疫开拓一样，早期肺癌的新辅助/辅助免疫设计也同样万象丛生，各具特色！哪种模式能成为最终的早期主导，令人期待！

早期肺癌免疫新辅助研究  

在I\II期探索性的新辅助研究中，单免似乎较难达到令人满意的pCR率，化免联合成为了新辅助的主流方案。目前纵观全球，已经推进到临床III期的仅有四项研究，而已公布结果的仅有Checkmate816研究。  

1 Checkmate816研究

研究纳入人群：IB-IIIA期（IB≥4cm）可手术切除的非小细胞肺癌患者，EGFR/ALK突变阴性，ECOG 0-1分  

研究用药方案：1：1随机分组至O药（360mg，Q3W）+含铂化疗组单纯化疗组（Q3W），治疗3周期。治疗结束后6周内进行手术，术后对于有需求的患者允许进行辅助化疗±放疗。  

主要终点：独立委员会评估的pCR（病理完全缓解率）和EFS（无事件生存时间）。  

结果显示：主终点上，两组的pCR率分别为24%：2.2%，P＜0.001；EFS分别为31.6：20.8月，降低了34%的无事件生存率，P=0.0052，双终点均达到了统计学差异。有意思的是它的亚组分析，虽然各期的患者均可获益，但IIIA期患者人群能从化免联合中获益更明显，同时也提升了IIIA期接受手术的几率。同时，ctDNA清除与否也是重要疗效预测指标。  

2 II期研究NADIM

研究纳入人群：IIIA期可手术切除的非小细胞肺癌患者，EGFR/ALK突变阴性，ECOG 0-1  

研究用药方案：接受O药+含铂化疗（Q3W），治疗3周期。第3次化疗后21天起第3-4周内手术，术后化免组继续O药（240mg Q2W，4个月）或（480mgQ4W，8个月）。  

主要终点：24个月的PFS率（24个月未发生进展的比率）  

结果显示：pCR率为63%，MPR率为83%，2年的PFS率为85%。  

3 Impower030研究

研究纳入人群：II-IIIA期或选择性IIIB期可手术切除的非小细胞肺癌患者，EGFR/ALK突变阴性  

研究用药方案：1：1随机分组至T药+含铂化疗组单纯化疗组（Q3W），治疗4周期。手术，术后化免组继续T药辅助治疗16周期（1年）。  

主要终点：MPR（主要病理缓解率）  

4 Keynote671研究

研究纳入人群：IIB-IIIA期非小细胞肺癌患者，EGFR/ALK突变阴性  

研究用药方案：1：1随机分组至K药+含铂化疗组单纯化疗组（Q3W），治疗4周期。手术，术后化免组继续K药辅助治疗13周期。  

主要终点：EFS（无事件生存时间）和OS（总生存时间）  

5 AEGEAN研究

研究纳入人群：IIA-选择性IIIB期非小细胞肺癌患者，EGFR/ALK突变阴性  

研究用药方案：1：1随机分组至I药+含铂化疗组单纯化疗组（Q3W），治疗4周期。手术，术后化免组继续I药辅助治疗12周期。  

主要终点：pCR（病理完全缓解率）和EFS（无事件生存）  

综上，在早期肺癌的免疫新辅助研究设计中，各研究设计存在多点不同：  

1、人群选择，IB-III期是需要新辅助的人群，是否去探索新辅助意义更大的IIB-IIIA期而去掉IB期？IIIB期部分可手术的人群是否包括进去？同时虽然靶向新辅助尚未获批，但鉴于靶向辅助的成功，EGFR/ALK突变跻身排除之列。而化免相比化疗将近十倍的疗效提升，所需的受试者人数减少，816研究的例数控制在400以内，缩短了新辅助免疫研究的时长。

2、方案搭配，816研究仅让患者在手术前接受了免疫治疗，只用了3周期，并未将免疫延续到术后辅助；而除此之外的III期研究设计都将免疫布局了整个围手术期，术前多以4周期为主，术后有的是持续1年，有的是与术前加合为1年。

3、主要终点的选择，pCR和EFS仍然是被选择频率最高的两个指标，OS是否加入到主分析点，pCR和EFS是否能代替OS？或者基于816研究，是否有可能引入ctDNA这类预测指标？

4、在大家讨论化免新辅助的同时，双免，甚至放免联合也正在开展临床研究中。

 早期肺癌免疫辅助治疗研究  

相比于免疫新辅助的探索，免疫辅助发展更快，且临床研究设计相似。以最近公布结果的两项临床研究为例。  

1  Impower010研究

研究纳入人群：IB（IB≥4cm）-IIIA期的完全切除的非小细胞肺癌患者，ECOG 0-1分

研究用药方案：术后接受1-4周期的含铂双药化疗后，1：1随机分组至T药组（1200mg，q21d）或对照组（仅给予最佳支持），治疗满16周期（1年）。

主要终点：采用层级验证法。首终点是PDL1≥1%的II-IIIA期非细胞肺癌的DFS（无病生存期）；如果阳性继续验证所有的II-IIIA期患者的DFS；如阳，继续验证ITT人群（IB-IIIA）的DFS获益情况。

结果显示：首终点，在PDL1≥1%的II-IIIA期非小细胞肺癌患者中，T药辅助显著延长了DFS时间（未达到：35.3月），降低了34%的疾病复发风险，P=0.004，具有统计学差异。在II-IIIA所有人群中，T药辅助降低了21%的疾病复发风险，DFS分别为42.3：35.3月，P=0.02，跨越了统计学差异的临界值；但当继续扩展到所有IB-IIIA期人群时，DFS虽然降低了19%的疾病复发风险，但无统计学差异。  

2 PEARLS/KEYNOTE091研究

研究纳入人群：IB（肿瘤≥4cm）-IIIA期的完全R0切除的非小细胞肺癌患者，ECOG 0-1分，按照PDL1表达进行分层  

研究用药方案：术后接受1-4周期的双药化疗后，1：1随机分组至K药组（200mg，Q3W）或对照组（仅给予最佳支持），治疗满18周期（约1年）。  

主要终点：双终点，所有人群的DFS（无复发生存时间）；PDL1≥50%的DFS。  

结果显示：在所有人群中，免疫辅助组中位DFS是53.6个月，对照组为42.0个月，降低了24%的复发风险，P=0.0014。在PDL1≥50%的人群中，免疫辅助组和对照组的中位DFS均未达到，降低了18%的复发风险，P=0.14，未达到统计学差异。未达到双阳性。  

国外学者也对这两项研究进行了设计对比。  

综上，免疫辅助方案设计上，不同点较少：  

1、纳入的人群，不同于新辅助的化免联合，辅助仅为免疫单药，是否能达到全部人群的阳性，还是比较没有把握的，T药最终获批也是PDL1≥1%的人群，而K药在091研究中表现出的全人群为阳，PDL1≥50%人群为阴的矛盾情况更让人匪夷所思。相比新辅助，辅助获得统计学差异需要的研究人群数量级更大，均大于1000。

2、是否术后接受化疗。这个问题所有的设计均给出了一致的答复，需要患者接受一定的化疗，甚至放疗。091研究中术后接受化疗与未接受化疗的患者，前者HR获益度更大。毕竟强悍的EGFR靶向奥希替尼的ADAURA研究也加入了化疗的设置。

3、辅助治疗的年限。是否与靶向辅助一样，延长年限可以创造更长的DFS，甚至是OS？

4、统计的技巧，010采用了逐层验证的方法，分配a，每层具有独立统计学验证意义，因此后层的阴性结果干扰不到前层的阳性。这比双终点的风险似乎小了些。

5、除了PDL1，基于NGS的微小残留病灶（MRD）也被纳入到免疫辅助治疗的临床设计中。

6、随着T药辅助在国内的获批，自此节点之后开启的国内免疫辅助研究，对照组不能设置为空白对照。已经开启的，基于免疫辅助治疗的雷同性，也有可能需要外部对照的可能性。

更多期待  

早期肺癌的免疫发展，希望能向更精细化方向迈进，甚至引入不同的分层指标。同时期待化免之外新辅助免疫方案的数据。重新构建早期肺癌的免疫格局。我们也欣喜地看到国产或合资PD1/PDL1在开展的大批研究，期待首个国产免疫新辅助/辅助数据的出炉！

参考文献：  

1.https://www.clinicaloptions.com/oncology/conference-coverage/2021/clinical-oncology-2021/lung-cancer/capsule-summary-slidesets/8500?origin=2

2.https://www.clinicaloptions.com/oncology/programs/2021/early-stage-nsclc/microlearning/slideset3?origin=2

3.L. Paz-Ares; M.E.R. O'Brien; M. Mauer, et al. PEMBROLIZUMAB (PEMBRO) VERSUS PLACEBO FOR EARLY-STAGE NON-SMALL CELL LUNG CANCER (NSCLC) FOLLOWING COMPLETE RESECTION AND ADJUVANT CHEMOTHERAPY (CHEMO) WHEN INDICATED: RANDOMIZED, TRIPLE-BLIND, PHASE III EORTC-1416-LCG/ETOP 8-15 – PEARLS/KEYNOTE-091 STUDY. Annals of oncol. 2022 Apr; 33(4): 451-453.

4.Provencio M, Nadal E, Insa A, et al. Neoadjuvant chemotherapy and nivolumab in resectable non-small-cell lung cancer (NADIM): an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020 Nov;21(11):1413-1422.

BiG专栏作者