37%的患者缓解，81%的患者获益！

RAS突变是最常见的致癌突变，大约1/3的人类癌症与这一突变相关，其中占比最高的亚型就是KRAS。而KRAS又是所有致癌突变当中，药物研发最困难的之一，在其被确定为致癌突变之后的三十年里，几乎没有可以应用于临床的进展。

Sotorasib（AMG-510）的诞生打破了这个桎梏，让KRAS突变的靶向治疗成为了可能。这一次，我们将和大家一起分享这款药物的数据和案例。

首款正式上市的KRAS抑制剂，靶向治疗的里程碑

Sotorasib是首款正式获批上市的KRAS抑制剂，由于其结构以及作用位点的特点，是一款有针对性的KRAS G12C抑制剂。这款药物的研发耗时在所有靶向药当中并不算最久的，可以说，是凭借着出色的疗效以及独特、无可替代的适应症，sotorasib迅速地从实验室走向了临床。

目前已经可以确定的是，sotorasib在非小细胞肺癌和结直肠癌，以及其它实体瘤（包括胰腺癌、子宫内膜癌、阑尾癌及黑色素瘤等）的治疗中，都有比较不错的潜力。

1

非小细胞肺癌

Ⅰ期剂量递增及拓展阶段，sotorasib治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，整体缓解率为32%，疾病控制率88%；至治疗6周时，71%的患者出现了任何程度的肿瘤缩小；中位缓解持续时间为10.9个月，中位无进展生存期为6.3个月。其中，接受960 mg剂量治疗的患者，整体缓解率为35%，疾病控制率为91%。

Ⅱ期试验阶段，sotorasib治疗的整体缓解率为37%，疾病控制率为81%，中位缓解持续时间为10.0个月，中位无进展生存期为6.8个月。

一位55岁的女性非小细胞肺癌患者，接受了sotorasib的临床试验。治疗前，这位患者有2个体积较大的病灶，体积分别为19.1 mm×16.1 mm和39.3 mm×30.2 mm。

治疗10周时，患者的病灶已经非常明显地开始缩小；至16周时，病灶缩小更加明显。

 2

结直肠癌（大肠癌）

结直肠癌同样也是KRAS突变检出率较高的一个癌种。相比起非小细胞肺癌，结直肠癌患者对于KRAS抑制剂的需求更加特殊——因为这个癌种有帕尼单抗这种治疗手段，可以广泛用于非KRAS突变的结直肠癌患者。这是因为，帕尼单抗方案会因为患者存在KRAS突变而疗效降低，生存期甚至比化疗方案更短。

以帕尼单抗为例：在非KRAS突变的患者中，帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案（中位无进展生存期：9.6个月 vs 8.0个月），在非RAS突变的患者中也有相似的获益（中位无进展生存期：10.1个月 vs 7.9个月）；但在KRAS突变的患者中，帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短（中位无进展生存期：7.3个月 vs 8.8个月）。

Sotorasib的出现对于结直肠癌患者来说同样是一大喜讯。在Ⅰ期临床试验当中，用于至少接受过2种前线方案治疗的结直肠癌患者，sotorasib治疗的整体缓解率为7%，疾病控制率为74%，中位缓解持续时间为5.4个月。

除此以外，在960 mg剂量组内，sotorasib治疗的整体缓解率为12%，疾病控制率为80%，中位无进展生存期为4.0个月。

3

其它实体瘤

除了非小细胞肺癌和结直肠癌两个主要适应症，Ⅰ期试验还验证了sotorasib治疗其它实体瘤的疗效。整体缓解率为14%，疾病控制率为75%，其中胰腺癌、子宫内膜癌、阑尾癌和黑色素瘤患者都有获益。

Sotorasib的推荐剂量

Sotorasib的推荐剂量为960 mg，每天口服一次（餐前或餐后），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

若发生不良事件可能需要调整剂量，推荐的剂量减少水平如下：

首先减少到480 mg，每天一次；第二次减量至240 mg，每天一次。如果患者不能耐受每天一次240 mg的剂量，则停止使用sotorasib治疗。