南方科技大学肖国芝曹惠玲白晓春发现骨关节炎的潜在治疗靶点

2022

03/08

梅斯医学

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退行性关节炎是最常见的退行性关节疾病，也是全世界老年人慢性残疾的主要原因。

iNature

骨关节炎(OA)是一种与衰老相关的退行性关节疾病，其发病机制尚不明确。

2022年2月10日，南方科技大学肖国芝，曹惠玲及白晓春共同通讯在Nature Aging 在线发表题为“Kindlin-2 preserves integrity of the articular cartilage to protectagainst osteoarthritis”的研究论文，该研究发现kindlin-2在关节软骨细胞中的高表达，并在衰老小鼠和OA患者的退变软骨中表达下调。关节软骨细胞中Kindlin-2的缺失导致了自发性骨性关节炎，并加剧了不稳定诱导的成年小鼠骨性关节炎的损伤。Kindlin-2缺乏促进线粒体氧化应激，激活STAT3，导致Runx2介导的软骨细胞分解代谢。药物抑制软骨细胞中STAT3的激活或基因敲除可逆转Runx2和细胞外基质降解酶的异常积累，并限制由kindlin-2缺乏引起的OA恶化。在软骨细胞中敲除Runx2可以逆转kindlin-2缺失引起的结构变化和OA损害，而不会下调p-STAT3。关节内注射AAV5-kindlin-2可以减缓衰老和不稳定诱导的小鼠膝关节骨性关节炎的进展。

总之，该研究在关节软骨细胞中确定了一条由kindlin-2、stat3和runx2组成的通路，该通路负责维持关节软骨的完整性，并确定了OA的潜在治疗靶点。

96691646710378366 退行性关节炎是最常见的退行性关节疾病，也是全世界老年人慢性残疾的主要原因。 人类OA的病因包括衰老、关节过度使用或损伤、肥胖和遗传。虽然OA是一种影响关节软骨、软骨下骨和滑膜的全关节疾病，但关节软骨进行性丧失是OA病理的一个标志性事件。OA发生、发展和进展的分子机制仍然难以捉摸。因此，目前还没有FDA批准的OA治疗方法或有效的干预措施来限制OA的进展。因此，重要的是要确定生理条件下关节软骨内稳态的控制机制，并确定它们在OA状态下是如何改变的。 软骨细胞是关节软骨中唯一的细胞类型，并被富含胶原的细胞外基质(ECM)包围，ECM是骨关节炎软骨降解的主要靶点。 关节软骨细胞异常产生细胞外基质降解蛋白酶Mmp13和Adamts4/5，促进细胞外基质的降解和骨性关节炎的启动和进展。众所周知，整合素是细胞外基质的跨膜受体，但关于细胞外基质-整合素信号通路的改变是否以及如何参与骨性关节炎的启动和进展的研究仍有争议。几项利用转基因小鼠模型的研究表明，Runx2蛋白的异常积累加速了骨性关节炎的发生和发展。此外，信号转导和转录激活因子(STAT3)的激活刺激了OA的启动和进展，而STAT3的失活则抑制了OA的启动和进展。 然而，维持关节软骨完整性的关键信号分子仍然知之甚少。 Kindlin是一种关键的粘着斑蛋白，它与β整合素的胞浆结构域相互作用，激活整合素调节细胞-ECM粘附、迁移和信号传导。 在哺乳动物细胞中，有三种Kindlin蛋白，分别由Fermt1、Fermt2和Fermt3编码。分别为：kindlin-1、kindlin-2和kindlin-3。人类遗传病与kindlin-1和kindlin-3的突变有关，但与kindlin-2无关。Kindlin-2对于早期胚胎发育是必不可少的；编码Kindlin-2的基因的失活导致了小鼠在E7.5的早期胚胎死亡。 以往对kindlin-2的研究主要集中在其在肿瘤形成、发展和转移调控中的作用。 最近，它通过整合素非依赖性机制在器官发生和动态平衡调控中的作用受到越来越多的关注。此外，最近证实kindlin-2通过不同的分子机制在调节骨骼发育和骨重建中起关键作用； 然而，目前尚不清楚kindlin-2是否在关节软骨内稳态中起作用，以及其在关节软骨细胞中表达的变化是否参与骨关节炎的发生和发展。 在这项研究中，该研究发现Kindlin-2在健康关节软骨细胞中高表达，在老年和OA软骨中表达下调。该研究证明了软骨细胞中可诱导的kindlin-2的缺失导致了自发性骨关节炎，并加重了不稳定诱导的成年小鼠的骨关节炎。Kindlin-2缺乏通过关节软骨细胞中的STAT3-Runx2途径促进软骨细胞分解代谢，导致OA。 关节内注射AAV5-kindlin-2减轻小鼠衰老和不稳定所致的OA损伤。