治愈乙肝新希望：瑞博生物开发新型纳米载体，递送siRNA特异性靶向肝细胞

撰文 | 王聪

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文

由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的乙型肝炎是全球公共卫生的重要威胁。全世界目前有超过3亿人感染乙肝病毒，每年有约60万人死于乙肝病毒导致的肝脏疾病或肝癌。而我国是世界受乙肝疾病负担最重的国家，慢性乙肝患者多达2800万人，其中绝大多数并未接受治疗。

目前针对慢性乙肝的治疗方法包括核苷类似物和干扰素等，但这些都很难实现功能性治愈，因此，亟待开发新的有效疗法。彻底根治慢性乙肝的药物开发面临的主要挑战在于如何消除cccDNA（乙肝病毒整合进入人体基因组后形成的共价闭合环状DNA的稳定形式）、靶向病毒基因组以及克服免疫障碍。

慢性乙肝的最终目标是临床治愈（功能性治愈），即停止治疗后仍保持HBsAg（乙肝表面抗原）阴性、乙肝病毒DNA检测不到、肝脏生物化学指标正常、肝脏组织病变改善。

乙肝药物开发主要以HBsAg（乙肝表面抗原）的持续清除作为衡量功能性治愈的主要参考指标，降低HBsAg是目前临床治疗的主要挑战，也是现阶段乙肝治疗中的最大痛点。因此，寻求一种有效降低HBsAg、安全性好、能达到功能性治愈的抗乙肝病毒药物迫在眉睫。

近日，瑞博生物在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为：Ionizable liposomal siRNA therapeutics enables potent and persistent treatment of Hepatitis B 的研究论文。

该研究开发了一种新型可电离脂质纳米颗粒——RBP131，通过靶向载脂蛋白B（APOB）而特异性进入肝脏细胞，并用其递送靶向乙肝病毒基因组的修饰的siRNA。

动物试验结果显示，RBP131递送的siRNA，能够有效抑制循环系统和肝组织中的乙肝病毒RNA和抗原（HBsAg、HBeAg）以及乙肝病毒DNA。这为慢性乙肝的功能性治愈提供了有前景的治疗方法。

RBP131由瑞博生物专利开发的可电离脂质LC8与脂质PEG和胆固醇配制而成，与siRNA混合后，自组装成具有双层或多层结构的纳米尺度球形囊泡。将其制备成冻干制剂后，在-20°C、4°C或25°C下储存，长达4周时间内，纳米颗粒外观、封装效率、颗粒尺寸、多分散指数和zeta电位保持稳定。

小鼠模型研究显示，在循环系统和肝组织中，乙肝病毒RNA和抗原（HBsAg、HBeAg）以及乙肝病毒DNA的表达并显著抑制，且呈剂量依赖性和时间依赖性。相比之下，现在临床一线用药核苷类似物药物恩替卡韦几乎没有抑制抗原表达。

这项研究表明，脂质纳米颗粒RBP131递送siRNA有望长效持久治疗乙肝。

总的来说，该研究开发了一种基于LC8的新型可电离脂质纳米颗粒递送载体，能够特异性靶向肝细胞，用来向干细胞递送siRNA，在小鼠和大鼠模型上，展现了功能性治愈慢性乙肝的巨大前景。而且这种纳米颗粒递送载体可制备成冻干粉，稳定性更强，便于保存和运输。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-021-00859-y