男性不育

关键词: 不孕症, 无精子症, 少精子症, 精液分析, 精索静脉曲张

学习目标：

1. 描述下丘脑-垂体-性腺 (HPG) 轴

2. 描述男性不育症的检查，包括体检的重要性

3. 重申精液分析的局限性

4. 列出一些常见的可逆性不孕原因及其治疗方法

5. 识别何时转诊患者进行 ART

大约 15% 的夫妇在尝试无保护性交一年后将无法怀孕。在这些夫妇中，大约 50% 的人会有一些男性因素导致他们不孕（男性因素是大约 20% 的不孕夫妇的唯一原因）。(Thonneau P, 1991) 男性不育症可能与多种遗传、解剖和环境条件有关，其中许多将在下面简要讨论。当无法找到异常精液分析的原因时，称为特发性。当男性不育且精液分析和检查正常时，使用术语不明原因的不孕症。正如这个词所暗示的那样，这些男性的不孕症没有已知的原因，但被认为可能是由于尚未描述的遗传缺陷所致。评估的目的是确定可能导致不育的情况，并治疗可能提高男性生育潜力的可逆情况。这些治疗可以包括药物、维生素补充、手术和/或辅助生殖技术 (ART)。

检查和评估

       病史和体格检查在不育男性的检查中非常重要。事实上，为这些患者提供某些手术的决定可以完全基于体检结果，例如是否存在精索静脉曲张。

详尽而完整的历史记录应包括：

• 男性不育风险因素，例如双侧隐睾病史、输精管结扎术、化疗或放疗

• 女性不育风险因素，包括高龄女性（超过 35 岁）

• 生殖史

• 性交频率和时间

• 不孕的持续时间和先前的生育能力

• 儿童疾病和发育史

• 全身性内科疾病（如糖尿病和上呼吸道疾病）

• 性病史，包括性传播感染

• 性腺毒素暴露，包括热量和睾酮

• 手术史（重点关注 GU 和腹股沟手术）

• 审查药物（处方药和非处方药），因为许多药物会导致不孕症

• 生活方式暴露，例如酒精、大麻和烟草使用以及职业暴露

• 家族生育史

       如前所述，体格检查在不孕症患者的检查中非常重要，特别关注 GU（泌尿生殖系统）检查。这应该包括：

• 检查阴茎，包括尿道口的位置和大小

• 睾丸触诊和大小测量

• 输精管和附睾的存在和一致性

• 精索静脉曲张的存在

• 第二性征包括体型、毛发分布和乳房发育

当触诊精索静脉曲张时，其分级如下：

• 0级（亚临床）：仅在超声上可见，但物理上无法触及

• I 级：患者进行 Valsalva 动作时可触及

• II级：无Valsalva可触及

• III级：能够通过阴囊（“蠕虫袋”）可视化精索静脉曲张

先天性双侧输精管缺如 (CBAVD) 和精索静脉曲张的诊断是通过体格检查确定的。进行这些诊断不需要阴囊探查和想象，因此请确保对任何抱怨不孕症的男性进行良好的身体检查。

精液分析

       男性不育症检查的基石是精液分析。最新的指南由 WHO（世界卫生组织）发布，并在其第 5次发布。版。（世界卫生组织，2010 年）关于精液分析，有几件重要的事情需要了解，才能正确解释结果。首先，应在采集后一小时内在显微镜下检查，并应在禁欲 2-3 天后给予样品。正确的精液分析需要时间和男科医师非常专业的培训，因此理想情况下，这些测试是在进行大量此类测试的中心进行的。虽然许多常规实验室测试在正常和异常（白细胞计数、肌钙蛋白、肌酐等）之间有一个相对固定的分界点，但精液分析并没有真正的这种区分，尽管您会发现“正常”实验室值是多少参见大多数精液值的净值。这是因为数据最初是如何设计的。本质上，最初的研究涉及在去年与伴侣一起怀孕的一群男性，并让他们进行精液分析。注意到一个大的钟形曲线分布，作者有些武断地决定任何比第5个百分位将被视为“正常”。这意味着精液分析几乎不“正常”的患者的精液参数仍然比 95% 的有生育能力的男性更差！(Cooper TG, 2010) 这是解释结果和咨询患者时需要考虑的重要事实。尽管有这些限制，它仍然是我们在评估这些患者时拥有的最好的测试。以下是基于最新数据的“正常”值。

精液参数

世界卫生组织第 5版。(2010)

验血

      血液测试侧重于测试不孕症的激素和遗传原因。下图显示了参与下丘脑-垂体-性腺 (HPG) 轴的重要激素（图 1）。下丘脑使 GnRH（促性腺激素释放激素）刺激垂体。这反过来又导致垂体释放 FSH（促卵泡激素）和 LH（促黄体激素）。FSH 作用于支持细胞以启动减数分裂和精子发生。它还导致支持细胞释放抑制素，一种引起负反馈抑制的分子。LH 作用于 Leydig 细胞以刺激睾酮的产生，睾酮也可作为 FSH 和 LH 从垂体释放的有效负抑制剂。雌二醇是由芳香酶转化睾酮制成的。一种或多种这些激素的紊乱会导致生育问题。一些常见的异常将在下一节中描述。

       任何患有严重少精子症的患者都应进行基因检测（核型和 Y 染色体微缺失）。也可以进行更高级的测试，例如精子 DNA 片段化，但不在本次讨论的范围内。

图 1：下丘脑-垂体-性腺 (HPG) 轴

成像

       阴囊超声、经直肠超声、脑部 MRI 和 CT 扫描都需要根据诊断和检查进行指示。阴囊超声有助于诊断睾丸肿瘤并确认肥胖或其他难以检查的患者是否存在精索静脉曲张。经直肠超声可以帮助诊断射精管阻塞，如果催乳素升高，脑部 MRI 可以排除催乳素瘤是不孕的原因。

病理

       许多解剖、荷尔蒙和遗传异常可导致男性不育。原发性不孕症是指从未生过孩子的男性，而继发性不孕症是指男性以前生过孩子但现在难以怀孕的术语。以下是一些最常见的诊断及其治疗的简短描述。在讨论异常生育能力时需要了解的一些更重要的术语包括：

• 无精子症：没有精子

• 少精子症：精子数量少

• 严重少精症：精子数量非常少（<500 万/ml

• 弱精子症：精子活力差

• 畸形精子症：精子形态异常

梗阻性无精子症

无精子症有两种类型，非阻塞性和阻塞性，它们的处理方式非常不同。

         梗阻性无精子症是由于睾丸和精囊之间某处的阻塞/阻塞，并且可能发生在高达 7% 的不育人群中。精囊和前列腺之间的阻塞称为射精管阻塞 (EDO)，稍后将讨论。患有阻塞性无精子症的患者将进行精液分析，没有精子，但 pH 值和体积正常。梗阻性无精子症的一个常见原因是既往输精管结扎术。仅在美国就有 360 万接受输精管切除术的男性，根据几个大型国家队列，这代表了 6-8% 的总体输精管切除术患病率。(Eisenberg ML, 2010) 多达 7% 的男性希望恢复生育能力，至少 2% 的男性接受输精管切除术。阻塞的其他原因包括疝气修复。成人疝修补术对输精管的损伤并不常见，但小时候做过双侧疝修补术的患者，其血管阻塞率高达40%。(Matsuda T, 1998) 性传播感染、以前的腹股沟/GU 手术和外伤也可能导致梗阻。这些阻塞通常可以通过血管吻合术或血管附睾吻合术修复，效果很好。使用小缝线（9-0 和 10-0）可以绕过阻塞。当阻塞在输精管中并且能够将输精管直接缝合回输精管时，成功率约为 90%。当输精管必须连接到附睾时，精子返回率下降到 60-70% 左右。这些阻塞通常可以通过血管吻合术或血管附睾吻合术修复，效果很好。使用小缝线（9-0 和 10-0）可以绕过阻塞。当阻塞在输精管中并且能够将输精管直接缝合回输精管时，成功率约为 90%。当输精管必须连接到附睾时，精子返回率下降到 60-70% 左右。这些阻塞通常可以通过血管吻合术或血管附睾吻合术修复，效果很好。使用小缝线（9-0 和 10-0）可以绕过阻塞。当阻塞在输精管中并且能够将输精管直接缝合回输精管时，成功率约为 90%。当输精管必须连接到附睾时，精子返回率下降到 60-70% 左右。

         最后，阻塞性无精子症可能是由先天性双侧输精管缺失引起的。当患者是 CFTR（囊性纤维化）基因的携带者时，就会出现这种情况。这些患者将有低容量无精子症，检查时没有可触及的输精管。幸运的是，他们的精子生成通常没有问题，他们的精子可以通过小型外科手术来收获，例如 PESA（经皮附睾精子抽吸术）或 TESE（睾丸精子提取术）。当看到患有这种诊断的患者时，必须让伴侣也检查他们的 CFTR 携带者状态。

        非阻塞性无精子症是睾丸不能产生精子。这通常被诊断为 FSH 升高、检查时睾丸小和精液分析中发现的正常体积无精子症。其原因是多方面的，可能包括遗传异常、药物（化疗、睾酮、辐射）、感染和特发性原因。最常见的遗传原因是克氏病（表型男性，47 岁，XYY）。其他遗传综合征包括可通过体外受精治疗的原发性纤毛运动障碍（Kartagener 综合征）和可通过外源性 LH 和 FSH 替代治疗的 Kallmann 综合征（缺乏 GnRH 产生）。直到最近，没有针对非梗阻性无精子症的其他原因的治疗，直到确定睾丸内可能有少量精子产生，尽管没有产生足够的精子使其进入射精。在这种情况下，可以为这些患者提供显微睾丸精子提取（microTESE）。在此过程中，使用手术显微镜仔细解剖大部分睾丸。目标是找到看起来健康和丰满的睾丸小管。然后将它们切除并在常规光场显微镜下检查是否存在可用于体外受精的精子。根据病因，此程序成功率为 20-60%。可以为这些患者提供显微睾丸精子提取（microTESE）。在此过程中，使用手术显微镜仔细解剖大部分睾丸。目标是找到看起来健康和丰满的睾丸小管。然后将它们切除并在常规光场显微镜下检查是否存在可用于体外受精的精子。根据病因，此程序成功率为 20-60%。可以为这些患者提供显微睾丸精子提取（microTESE）。在此过程中，使用手术显微镜仔细解剖大部分睾丸。目标是找到看起来健康和丰满的睾丸小管。然后将它们切除并在常规光场显微镜下检查是否存在可用于体外受精的精子。根据病因，此程序成功率为 20-60%。

射精管阻塞

       另一种形式的梗阻是精囊 (SV) 由于射精管梗阻 (EDO) 而无法排入前列腺。精液分析将显示最小量（大部分射精量由精囊产生）、酸性 pH 值（前列腺液呈酸性而精囊液呈碱性）和严重的少精症。通常会出现严重的少精子症或无精子症。可以通过前列腺的经直肠超声进行进一步诊断，该超声将显示扩张的 SV，并且抽吸通常会显示精子。有时，可以从这种抽吸中获得足够的精子用于体外受精 (IVF)，但通常需要经尿道切除射精管 (TURED)。这类似于 TURP 或其他经尿道切除术，但只是切除了verumontanum 的外侧区域。当这成功时，射精管将被切除，患者通常会恢复正常的精液参数。无菌性附睾炎是该手术最常见的副作用，因为射精管的单向瓣效应被去除，从而使尿液以逆行方式顺着输精管流入附睾。

精索静脉曲张

精索静脉曲张是一种藤状神经丛静脉异常扩张，是继发性不孕的最常见原因。它们在普通人群中也非常常见，患病率约为 20%，由于静脉解剖结构，绝大多数精索静脉曲张形成于左侧。并非所有精索静脉曲张都有症状，只有那些导致精液分析异常或不适的精索静脉曲张才应修复。精索静脉曲张如何导致不孕的确切病因仍有争议，但很可能是由于体温失调。(Tadros & Sabanegh Jr., 2017) 扩张的静脉导致血液在睾丸周围聚集，从而导致睾丸内温度升高。由于最佳的精子发生发生在低于体温的温度下（因此睾丸位于体外和阴囊中），血液聚集的增加会导致精子的产生和质量下降。在精液分析中，可以看到少精子症、弱精子症和/或畸形精子症。

治疗相对简单，包括结扎异常静脉。这可以通过多种方法完成，但金标准是腹股沟下显微镜下精索静脉曲张切除术。这个过程是通过外腹股沟环下方的小切口完成的。通过切口提起精索，并使用手术显微镜来识别和结扎大静脉。注意不要损坏动脉供应（使用术中多普勒）和输精管。

特发性男性不育症

          不幸的是，许多因不孕症和精液分析异常而被发现的男性并没有明显的原因。这对医生和病人来说都是令人沮丧的。虽然我们可能不知道他们问题的原因，但仍有一些治疗方法可以帮助这些人。一线治疗包括行为改变，包括戒烟、必要时减轻体重、避免有阴囊/会阴压力的活动（骑自行车），以及避免长时间暴露于湿热环境（桑拿、热水浴缸）。此外，还有一些药物治疗可供选择。最常用的药物是克罗米芬柠檬酸盐。这种药物是一种选择性雌激素受体调节剂（SERM）。它通过阻断雌激素对下丘脑和垂体的负反馈起作用，从而导致下游的 FSH 和 LH 增加。这反过来又可以刺激睾丸内的精子发生。这些患者中的许多人也有低睾酮，LH 的增加也会增加他们的睾酮，而不会损害精子的产生。另一类常用药物是芳香酶抑制剂，阿那曲唑是美国最常见的药物。这种药物通过阻断脂肪组织中睾酮向雌二醇的转化起作用。当雌激素与睾酮的比例大于 10:1 时，它是最有效的。这种药物通过阻断脂肪组织中睾酮向雌二醇的转化起作用。当雌激素与睾酮的比例大于 10:1 时，它是最有效的。这种药物通过阻断脂肪组织中睾酮向雌二醇的转化起作用。当雌激素与睾酮的比例大于 10:1 时，它是最有效的。

     特发性不孕症的一个日益公认的原因是氧化应激。这可能是许多侮辱的共同途径。事实上，已经提出了一个新术语，男性氧化应激不育症 (MOSI)。(Agarwal A, 2019) 治疗这种疾病以及许多其他疾病都是使用抗氧化剂。哪种抗氧化剂以及正确的剂量仍然是激烈争论的焦点，也是多项研究的重点。(Smits RM, 2019) 常用的抗氧化剂包括维生素 C、维生素 E、锌、左旋肉碱、辅酶 Q10 等。这些抗氧化剂是否能改善生育结果尚无定论，但成本和副作用风险如此之低，以至于许多医生经常将它们推荐给不育男性。

      最后，辅助生殖技术，如宫内人工授精 (IUI) 和 IVF 可以克服特发性不孕症的许多潜在原因。这也是不明原因不孕症的首选治疗方法，尽管男性和女性伴侣都进行了完全正常的检查，但仍然是不孕症。