介入放射学｜HAIC是老技术，而非新方法

近期，介入放射学杂志发表专论，深入讨论肝动脉灌注化疗（HAIC）在肝癌治疗中的作用、地位及存在的问题等，非常有助于提高介入同行对HAIC的理性认识。该文通信作者为苏大一附院倪才方教授及复旦中山医院颜志平教授。

讨论的背景及意义

肝癌在我国发病率高，且确诊时多为中晚期无法手术。TACE是中晚期肝癌的标准治疗，但远期效果不理想。近几年，HAIC备受关注，有研究得出HAIC优于TACE的结论，真的是这样吗？为了让广大介入同行更加理性地看待HAIC，该文的作者们回顾了HAIC和TACE治疗的历史，两者在肝癌治疗中的作用与地位，以及我国目前在HAIC治疗中所存在的弊端等。同时阐述TACE的一些争议，以期推进肝癌治疗的规范化、提高介入治疗效果。

HAIC的历史与现状

HAIC的概念最初由日本学者提出，最先用于治疗结直肠癌肝转移患者，随后在治疗其他恶性肿瘤中也取得满意的效果。

早在1961年就有学者使用股动脉穿刺置管或胃网膜右动脉切开置管灌注化疗药物治疗原发性肝癌。

1974年，有学者提出通过手术方式直接将导管插入肝动脉或经肱动脉逆行插管至肝动脉，并体外连接便携式泵进行持续性氟尿嘧啶化疗。

1995年HAIC在日本医院大规模开展。主要使用干扰素+5-氟尿嘧啶（IFN+5-FU）、低剂量5-FU+CDDP和单用顺铂等不同的联合化疗方案，但仍未寻找出更有效的联合策略。

2013年利用传统药物组成的FOLFOX全身化疗方案进行的EACH研究结果显示，其治疗肝癌效果仍不理想，未达到主要研究终点OS（6.40 个月比4.97个月，P=0.07）。

2018-2019年SCOOP-2和SILIUS等局部灌注联合全身使用靶向药物的前瞻性临床研究，但均未达到延长患者生存期的理想终点。

2021年一项索拉非尼和HAIC治疗晚期肝癌合并门脉主干癌栓的疗效研究中，HAIC组的TTP和DCR均高于索拉非尼组（6.2比2.1， 76% 比37%，均P＜0.05），但两组间生存期差异无统计学意义（10.0个月比 6.4个月，P=0.139）。

TACE的历史与疗效

1983年，Yamada等对120例不可切除的原发性肝癌患者行TACE术，患者1年、2年、3年的生存率分别为44%、29%和15%。

21世纪初，2篇以总体生存期为主要研究终点的随机对照试验证明TACE的疗效优于最佳支持治疗。

2018-2019，国际多个指南确定TACE作为中期肝癌的标准治疗措施。

2019年开始我国发布的《原发性肝癌诊疗规范》中，将TACE作为Ⅱb、Ⅲa期患者的一线首选方案和Ⅰb、Ⅱa、Ⅲb期患者的推荐方案。

TACE与单纯经动脉栓塞术（ TAE）

C-TACE是在肿瘤供血动脉注入碘油和细胞毒性药物的混合液，以明胶海绵颗粒、PVA或者其他固体颗粒进行栓塞，从而达到肿瘤缺血坏死和细胞毒性作用；TAE是仅通过阻塞肿瘤供血动脉造成缺血缺氧引起肿瘤坏死而达到治疗目的。有研究表明，TAE与TACE具有相同的治疗效果，未显示出化疗药物的额外疗效。在一项使用相同粒径的DEB-TACE和TAE对原发性肝癌疗效的对比研究中，两组患者的生存期和肿瘤应答率并无差异。另一项比较高低剂量化疗药物治疗肝癌的结果显示，高剂量的化疗药物并未提升抗癌效果和患者的生存率。

目前，对于是否需要在经动脉内栓塞治疗过程中添加化疗药物尚无定论，对于TACE联合细胞毒性药物的治疗模式仍待商榷。

 C-TACE与D-TACE

载药微球（drug- eluting beads，DEB）作为一种新型栓塞材料问世，其可缓慢释放化疗药物。DEB-TACE的出现能使TACE手术操作规范化，提供了C-TACE所不具备的操作一致性和重复性，为肝癌TACE治疗提供了标准化路径。

尽管载药微球在药代动力学、技术操作规范化方面优于传统的碘油，但关于二者的孰优孰劣的问题仍存在争议。文献报道，C-TACE和D-TACE的肿瘤应答率、疾病进展时间、总体生存率差异均无统计学意义。何种人群适用D-TACE治疗也未达成明确共识，有研究显示在高危患者（Child-Pugh B级、ECOG=1分、双叶病灶和术后复发）中D-TACE组的客观应答率和疾病控制率均显著高于C-TACE组。一些多次C-TACE治疗效果不佳的患者，采用D-TACE治疗则获得了较好的临床效果。

TACE存在的问题

虽然目前TACE的治疗效果已被肯定，但仍存在影响TACE治疗的不确定因素。除中晚期肝癌的强异质性外， TACE的操作也存在着很大的异质性，在不同国家、不同专业、不同中心，术者的TACE有差异。如：① TACE类型的不同，有C-TACE、D-TACE等，而其相应的适应人群尚未达成共识；对于栓塞过程中是否使用化疗药物以及化疗药物种类的选择也存在不同看法。②TACE操作的精细程度不一、质控困难，如插管的准确性、栓塞材料选择的合理性、栓塞的精确性、栓塞终点和栓塞度的把握等等，这些因素会影响TACE的疗效。因此，如何规范化地使用TACE以及适时行精细化操作是亟待解决的问题。

我国HAIC的应用以及存在的问题

2013年，Qin等提出将FOLFOX4化疗方案用于晚期肝细胞癌患者的系统治疗，其纳入371例晚期或转移性肝癌且无法进行根治性切除或局部治疗的患者，结果FOLFOX4组的PFS高于阿霉素组，但并未达到主要研究终点OS（P=0.07）。

多个HAIC联合靶免药物治疗晚期肝癌的研究得出的结论不一致。

一项HAIC对比经肝动脉化疗栓塞治疗不可切除肝癌的Ⅲ期试验中，共纳入315例患者随机分配到HAIC（n=159）组和TACE（n=156）组，与TACE组相比，接受HAIC组的患者中位OS、PFS和客观应答率均显著高于TACE组。但专家们对此研究存在多处疑问：比如质疑该中心TACE质量有问题、患者的适应症等。

鉴于缺乏循证医学证据支持，目前在各类指南中还未推荐HAIC作为标准治疗方案。

展望

综上，TACE目前仍然是中晚期肝癌的标准治疗措施。但TACE在操作技术等方面存在异质性，这可能会在今后影响TACE疗效以及TACE治疗地位。因此，作为肝癌介入治疗医师，应尽可能标准化、规范化TACE操作，以最大程度降低TACE疗效的差异。

关于HAIC和TACE的研究对比，相关TACE部分应尽可能由肿瘤介入专科医生主导和参与，以避免由于TACE操作的不规范以及介入治疗质量不同而导致结果偏倚。其他如采用盲法、多中心、前瞻性研究等应尽可能用于今后HAIC和TACE的疗效对比中以提升结论的可信度。

由于目前的研究尚存在诸多问题，因此还无法得出HAIC优于TACE的结论。从HAIC的发展来看，其并不是一种新方法，而是作为老技术在现阶段还存在一定的应用范围，如HAIC在肝癌围手术期的降期处理，以及术前、术后的辅助治疗和晚期肝癌患者的姑息性治疗等。

我国发布的《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》中也曾提出FOLFOX4方案适用于不能手术或局部治疗的晚期或转移性肝癌，多次 TACE治疗效果不佳、合并有门脉侵犯等情况可以酌情考虑HAIC治疗。

根据肝癌药物治疗的历史和进程，不难发现无论如何改变传统化疗药物的使用方法，其疗效不会优于靶向药物或免疫药物。

HAIC虽然有效，但还不足以与TACE相提并论，目前只能用于有限人群。即便是伴门脉癌栓患者，也缺乏足够的证据来证实比常用的TACE联合支架及碘-125粒子效果更好。

现有的循证医学证据和临床实践结果表明，TACE疗效肯定，在治疗中晚期肝癌的地位依旧，而且随着TACE技术的规范与改进，以及与系统治疗的合理运用，将会更大程度使肝癌患者获益。