【新英格兰医学杂志】边缘区淋巴瘤（全文翻译）

MZL   边缘区淋巴瘤  

边缘区淋巴瘤（Marginal zone lymphomas，MZL）是一组起源于滤泡边缘区的B细胞恶性肿瘤性疾病，可发生于脾、淋巴结和黏膜淋巴组织，约占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的7.8%。

MZL异质性较强，WHO将MZL分为三种类型：黏膜相关淋巴组织（MALT）结外边缘区淋巴瘤（MALT淋巴瘤）、脾脏MZL（SMZL）和淋巴结MZL（NMZL）。除此之外，MZL还包括其他变体，如淋巴结MZL的儿童亚型和免疫增殖性小肠疾病（IPSID，一种MALT淋巴瘤）。MZL的癌前特征表现为，发生明显MZL之前的边缘区特性克隆性B淋巴细胞增多症(clonal B-cell lymphocytosis of marginal-zone origin,CBL-MZ)。

由于累及器官的特异性，MZL的临床表现范围较广，因此，MZL值得许多医生关注，而不仅仅是从事血液学工作的医生，因为患者可能首诊于其他科室医生。MZL的治疗和监测需要学科协同，包括血液学家、肿瘤学家、放疗学家和许多其他专家。

新英格兰医学杂志近日发表了一篇综述，作者深入阐述了MZL的分类、流行病学、发病机制、临床表现和治疗，还讨论了应提高其他医学学科对MZL的认识。

  MZL流行病学的变化

MZL是B细胞NHL的第三大常见类型，仅次于DLBCL和FL。在美国，从2001年至2017年，MZL的发病率每年增加1.0%，一定程度上也反映了诊断能力的提高。此外，随着时间的推移，MZL亚型也发生了变化：结外MZL相对减少，而脾脏MZL患者增加。MZL在时间和地理方面的特征差异可能反映了易感患者疾病的变化，如幽门螺杆菌和HCV感染等。在结外MZL中，解剖分布也随时间发生变化。特别值得注意的是胃MZL发病的减少，可能是由于幽门螺杆菌感染率降低、幽门螺杆菌根除治疗的适应症更广泛和非处方质子泵抑制剂的应用。

MZL的发生率随年龄呈指数增加，且在男性中更常见，但唾液腺和甲状腺的结外MZL除外，其女性中更常见，原因是自身免疫性疾病可能更普遍。

MZL发病与慢性感染和自身免疫性疾病史密切相关。慢性幽门螺杆菌胃炎是胃MZL的易感因素，其他特定部位结外MZL也与微生物相关（基于强有力但不确定的证据，见表1），包括眼附属器MZL（鹦鹉热衣原体）、皮肤MZL（伯氏疏螺旋体）和小肠MZL（例如IPSID）（空肠弯曲杆菌）。HCV感染，特别是并发冷球蛋白血症时，可先发生淋巴结和脾脏MZL，以及特定部位结外MZL。肺部MZL可能与木糖氧化无色杆菌（Achromobacter xylosoxidans）感染相关，这是一种革兰氏阴性菌，毒力较低，但对抗生素治疗高度耐药，且病因作用尚未证实。此外，干燥综合征（Sjögren’s syndrome）和桥本甲状腺炎（Hashimoto’s thyroiditis）分别是唾液腺和甲状腺MZL的易感因素，部分肺MZL可能演变自淋巴细胞间质性肺炎。MZL家族史可能提示存在遗传因素，包括HLA22和IGHV位点的易感等位基因，而等位基因的存在则进一步支持，微生物抗原或自身抗原刺激参与了淋巴瘤发生过程。

总的来说，感染、自身免疫性疾病和MZL之间具有临床相关性，因此预防或早期治疗易感感染可避免MZL：有幽门螺杆菌活动性感染证据的患者给予根除治疗可降低胃癌的发生率；成功治疗HCV感染可能降低持续病毒学应答患者的淋巴瘤风险；干燥综合征或桥本甲状腺炎患者如果发生单侧、坚硬、无痛性腺体肿胀且不消退应及时报告，并通过局部影像学和活检检查可疑淋巴瘤病灶。

  生物学特征

胃MZL是体现从正常B细胞到恶性边缘区B细胞的多步骤、抗原驱动的转变的最佳特征模型（图1A)：器官特异性慢性炎症产生免疫反应，因此优先扩增B细胞克隆，随后反应性B细胞受体嵌入支持性免疫微环境中，通过炎症微环境激活获得分子学损伤，解除通路调节使肿瘤不再依赖于微环境，从而导致淋巴瘤持续进展。

MZL具有解剖部位特异性，体细胞突变的免疫球蛋白基因偏移使用，以及抗原亲和力持续成熟（表1），表明淋巴瘤的扩增是由淋巴瘤发生的组织微环境中暴露的自身抗原或同种抗原所驱动。但MZL抗体识别的表位在很大程度上是未知的，不一定与相关病原体直接相关。

此外，不同部位的基因变化也截然不同（表1），尽管它们通常均汇聚到对正常MZL细胞稳态至关重要的劫持（hijack）信号通路，包括B细胞受体、核因子κB(NF-κB)和NOTCH（图1B)。

在结外MZL中， 14号染色体上免疫球蛋白重链位点(IGH)t(1;14)(p22;q32)和t(14;18)(q32;q21)的易位分别导致BCL10和MALT1上调，但t(14;18)(q32;q21)中IGH的融合伴侣基因并非BCL2，BCL2是滤泡性淋巴瘤类似易位的特征基因。t(11;18)(q21;q21)易位可产生BIRC3/MALT1融合蛋白，从而通过各种机制激活NF-κB通路。t(11;18)(q21;q21)BIRC3/MALT1易位是结外MZL中最常见的易位（占病例的15～50%），尤其是胃和肺MZL；t(14;18)(q32;q21)IGH/MALT1易位见于15%-20%的非胃肠道结外MZL；t(3;14)(p14.1;q32)FOXP1/IGH易位与紧邻IGH位点的FOXP1转录因子并列可见于10%的结外MZL（主要累及甲状腺、眼附属器和皮肤部位）；t(1;14)(p22;q32)BCL10/IGH易位罕见（1-2%），仅在胃、肺和皮肤MZL中有报道。

在结外MZL中，TNFAIP3（NF-κB的主要负调控因子）突变和缺失广泛发生，尤其是眼附属器病变。唾液腺MZL以TBL1XR1和GPR34突变为特征，GPR34是一种G蛋白偶联受体，在唾液腺MZL中也会被t(X;14)(p11.4;q32)所失调。突变的TBL1XR1是一种表观遗传修饰因子，可协调致淋巴瘤转录的再编程，并阻断B细胞分化为浆细胞。TET2（另一个参与表观遗传基因调控的基因）突变则特异于甲状腺MZL，此外TET2突变也可阻断B细胞向浆细胞分化。

脾脏和淋巴结MZL的遗传背景相同，其特征为NOTCH基因突变（如NOTCH2、NOTCH1和SPEN）、NF-κB基因突变（如TNFAIP3、BIRC3和TRAF3）和KLF2突变（NOTCH和NF-κB信号的主要调节因子），KLF4是KLF2的类似物，也经常被脾脏MZL的异常甲基化所灭活。约25%的脾和淋巴结MZL病例中可观察到3号和18号染色体三体同时存在，约30%的脾脏MZL以7q31-32缺失为特征，但脾脏MZL很少存在转录活性免疫球蛋白基因位点CDK6与常见易位并列。

脾脏MZL中主要有两个基因簇，以涉及的基因命名：NNK（大约60%的病例）以影响NF-κB、NOTCH和KLF2的突变为特征，DMT（大约30%的病例）以TP53（其在DNA修复中的作用缩写为“D”）、MAPK和TLR的突变为特征，两个簇具有不同的临床病理特征。脾脏MZL同时具有免疫抑制性微环境（50%）或免疫静止性微环境（50%）。

5%-10%得MZL可转化为侵袭性淋巴瘤，但相关机制知之甚少。在DLBCL中以NOTCH2突变和BCL6染色体易位为特征的分子亚组（C2和BN2），可能便是转化的MZL。

  临床表现

MZL的临床表现差异较大。结外MZL的表现多为受累部位组织浸润引起的症状：胃MZL患者表现为上腹痛或其他消化不良症状、体重减轻或胃肠道出血；IPSID表现为腹泻、腹痛和吸收不良；眼附属器MZL表现为缓慢生长的肿块或眼睛发红；唾液腺和甲状腺MZL表现为缓慢生长的无痛性肿块；皮肤MZL表现为红色或紫红色皮肤丘疹、斑块或结节，且多位于躯干或手臂；肺MZL通常无症状，而是在影像学检查中偶然发现肺结节。

CBL-MZ（边缘区特性克隆性B淋巴细胞增多症）、脾脏MZL和淋巴结MZL通常为播散性疾病，患者可能无症状，在偶然发现淋巴细胞增多、脾肿大或无痛性外周淋巴结肿大时发现该疾病。诊断时，脾脏或淋巴结MZL患者可能出现血细胞减少、巨脾（左上腹部不适和早饱，导致体重减轻）或巨大淋巴结肿大相关症状，或在随访期间作为疾病进展的一部分出现。全身症状如发热和盗汗非常罕见，应怀疑是否转化为侵袭性淋巴瘤。

约30%的脾脏MZL或CBL-MZ患者中发现有血清免疫球蛋白副蛋白，20%的脾脏MZL患者中存在副肿瘤性自身免疫表现（paraneoplastic autoimmune manifestations）。因此，出现副蛋白血症（paraproteinemias）或副肿瘤性自身免疫表现的患者应怀疑并行脾脏MZL和CBL-MZ相关检查。

结外MZL的诊断应基于主要受累部位，由最初受累器官相关方面的专家（如胃肠病学家、眼科医生、耳鼻喉科医生、皮肤科医生和肺科医生），根据受累组织活检结果进行诊断。

  诊断

基于病理学特征和临床表现的考虑，MZL的最终诊断需要肿瘤组织活检。因为结外MZL是在慢性炎症环境中发生，如果缺乏足够活检材料很难区分这两种疾病。

如果怀疑结外MZL，临床医生应尽可能获得最大的活检标本，因为小标本可能无法提供足够的组织。细针细胞学（Fine Needle）检查不适用于MZL的诊断，因其无法区分小淋巴瘤细胞与反应性B细胞，且无法检查组织结构。

此外，影像学检查可确定结外MZL受累部位并指导诊断性活检，而胃活检的Wotherspoon评分或单克隆性可能有助于区别淋巴瘤与炎症。

脾脏MZL的确诊依赖于脾组织学检查，但脾切除术并不常用于治疗，因此需要使用血液和骨髓结果来间接确立脾肿大患者脾MZL的诊断。但在某些情况下，即使经过广泛的病理学检查（包括细胞遗传学和分子学结果），也无法根据骨髓组织学特征确诊脾MZL。事实上，如果不直接检查脾脏，还无法区分脾脏MZL和脾脏弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤（splenic diffuse red pulp small B-cell lymphoma），当然后者要罕见得多。

淋巴结MZL是一种原发性淋巴结淋巴瘤，通常全身播散。对于罕见的局部淋巴结MZL病例，临床医生应排除已扩散至分支淋巴结的隐匿性原发结外MZL。

CBL-MZ（边缘区特性克隆性B淋巴细胞增多症）是一种癌前病变，是根据无症状者的常规血细胞计数偶然发现的，其特征为持续性淋巴细胞增多、骨髓中出现与MZL中相似的细胞，且不伴有器官肿大。

MZL没有诊断性生物标志物，因此可能与其他惰性B细胞淋巴瘤混淆，只有经过广泛的病理检查并结合临床、形态学、表型、细胞遗传学和分子学特征，才能确诊MZL（图2）

  预后

MZL的病程多为惰性，尤其是结外MZL（图3)。即使疾病影响预期寿命，患者中位生存期仍可超过10年。与一般人群相比，淋巴结MZL患者的相对生存率最低。

初始治疗后2年内疾病进展（类似滤泡淋巴瘤的POD24）是生存期缩短的最强预后生物标志物，2年内复发或进展的患者（约20%）的中位生存期仅为3-5年，而其余约80%患者的预期寿命与年龄匹配的一般人群相似。

大多数皮肤MZL表现为极度惰性的病程，尤其是表达类别转换性免疫球蛋白（class-switched immunoglobulins，从IgM转至另一种重链亚型）的MZL。较少见的情况是表达IgM的皮肤MZL，其病程与其他结外MZL相似，经常复发和发生皮肤外扩散。

MALT国际预后指数可用于结外MZL的预后分层，HPLL评分（以用于计算评分的因素命名：血红蛋白、血小板计数、乳酸脱氢酶和肺门外淋巴结肿大）可用于脾脏MZL的预后分层，就诊年龄是淋巴结MZL唯一一致的预后因素，因为儿童患者的预后极佳。此外，组织学转变为侵袭性淋巴瘤与所有MZL亚型的不良预后相关。

  分期和缓解评估

MZL的分期需要广泛的评估，且根据疾病部位不同而不同（表2）。

脾脏和淋巴结MZL的分期可根据Ann Arbor分期系统的Lugano改良版予以确定，但关于胃MZL分期的最佳方法仍有争议。最近的分期系统建议使用内窥镜，对来自胃、十二指肠和胃食管交界处以及每个外观异常部位的多个活检标本进行内镜检查。此外，内镜超声检查有助于确认胃MZL向胃周淋巴结播散以及评估胃壁浸润深度，是一种可预测幽门螺杆菌根除应答的指标。对于非胃肠道疾病患者，尤其是原发累及肺、上呼吸道和唾液腺的患者以及伴有幽门螺杆菌感染的患者，无论原发部位如何，均应考虑进行内窥镜检查，以发现临床无症状的胃局部病灶。

影像学检查可用于评估结外MZL的疾病播散、测量脾脏大小并识别脾MZL的肺门外淋巴结，以及测量淋巴结MZL的淋巴结大小、受累区域数量和隐匿性结外定位，应探查颈、胸、腹、骨盆、眼眶和唾液腺。在影像学技术中， PET-CT接受度越来越高，因为现代扫描技术可检测到相当大比例的MZL。并且如果计划进行局部治疗，PET-CT对于排除全身性疾病尤其有用；此外，如果怀疑发生转化（例如由于B症状和肿瘤快速生长），PET-CT还可指导决定活检的靶病灶。

脾和淋巴结MZL必须进行骨髓和外周血形态学分析以及流式细胞术，以排除白血病疾病。结外MZL骨髓活检是可选项，但如果出现未明血细胞计数异常，或计划进行局部治疗，则建议进行骨髓活检。

MZL的治疗缓解评估取决于原发受累部位（表2），结外MZL患者需要进行部位特异性评估，而淋巴结MZL患者的评估可能与滤泡性淋巴瘤相同。此外考虑到脾脏MZL的特殊临床表现（模拟慢性淋巴细胞白血病），建议使用评估缓解的特殊标准，这一标准需要考虑骨髓和血腔（blood compartments）中的病变减少程度。

  初始治疗

无症状的晚期疾病患者建议进行主动监测，因为延迟治疗不会损害生存期。但在合并慢性HCV感染的患者中，即使MZL无症状且不需要立即治疗，也应治疗并治愈肝炎，而在高达70%的患者中，通过直接抗病毒药物治疗可保持MZL消退。

无论分期如何，所有胃MZL和幽门螺杆菌感染患者均应根除幽门螺杆菌。抗幽门螺杆菌方案的选择应参考区域微生物生态学。几乎在所有患者中均可成功根除幽门螺杆菌，但约20%的患者需要使用替代方案进行第二个疗程的幽门螺杆菌治疗。对于局部、幽门螺杆菌阳性胃MZL患者，初始治疗的目标应仅为根除幽门螺杆菌，从而诱导淋巴瘤消退，并使四分之三的患者临床疾病得到长期控制。，当然了，缓解发展的比较，组织学缓解需要数周至一年以上。

抗生素治疗后的随访研究显示，许多患者淋巴瘤组织学消退后单克隆B细胞可持续存在，以及临床/内镜学无疾病的一过性分子学/组织学复发，这些患者可进行预期管理（即观察等待）。

幽门螺杆菌阳性的胃MZL患者必须避免胃切除术，因为其与发病率和复发率增加相关。此外辅助化疗无法延长疾病控制。

携(11；18)(q21；q21)BIRC3/MALT1易位胃MZL的特征为疾病表现更晚期，且多为幽门螺杆菌阴性，如果幽门螺杆菌阳性则抗生素产生应答率低。因此，NCCN指南建议，通过FISH检测淋巴瘤活检标本的t(11;18)（q21;q21）BIRC3/MALT1，并对存在易位的幽门螺杆菌阳性患者进行抗生素治疗，然后进行受累部位放疗。

抗生素治疗非胃部结外MZL的疗效尚未得到证实，且关于使用直接针对鹦鹉热衣原体的抗生素治疗眼附属器MZL也存在争议，因为这些药物对MZL的活性有差异。此外，IPSID可能对抗生素抗空肠弯曲杆菌有反应。

局部、幽门螺杆菌阴性胃MZL患者抗生素治疗可能无效，但仍有一定价值，因为偶有淋巴瘤缓解的报道，可能表明存在微生物学检测的假阴性结果或其他微生物感染。如果此类患者接受了抗幽门螺杆菌治疗且3-6个月后MZL未消退，则应考虑新的抗淋巴瘤治疗。

对于局部、幽门螺杆菌阴性淋巴瘤患者和抗生素治疗后淋巴瘤未消退的患者，胃和胃周淋巴结放疗(24 Gy)可带来极好的疾病控制，几乎所有患者均达到完全缓解和治愈，且随着时间的推移仅约5%-10%的患者复发。

受累部位放疗（推荐剂量24 Gy）也是局部、非胃部结外MZL的首选治疗，约90%的患者可获得长期局部控制，但可能的远期并发症包括腮腺照射后口干、甲状腺照射后甲状腺功能减退以及眼眶照射后白内障、干眼等。剂量减至4 Gy可降低毒性作用，但其在姑息治疗适应证外的应用仍存在争议。此外在放疗的基础上加用辅助化疗无法转化为更好的治愈率。

对于结外MZL，根治性手术未显示出优于微创，并且可能导致局部并发症和生活质量降低。手术可能在因其部位而不适合放疗的孤立性肿瘤中发挥作用（例如在肺或体格检查容易评估的浅表解剖部位，如皮肤、结膜和泪腺）。如果术后没有残留病灶，可以对患者进行密切监测，但如果手术切缘阳性，应给予辅助治疗以防止复发。

晚期MZL无法通过常规治疗治愈，尽管可能获得缓解，但反复复发很常见。其治疗重点是减轻症状并提高生活质量。因此，脾MZL初始治疗的标准包括进行性或症状性脾肿大和任何进行性血细胞减少，如果晚期结外或淋巴结MZL患者的肿瘤负荷较高，则适合接受治疗。对于其他无症状的患者，应专门治疗副肿瘤性自身免疫性疾病。

有症状、晚期MZL的最佳策略是基于利妥昔单抗的治疗。利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥的疗效优于苯丁酸氮芥/利妥昔单抗单药治疗。利妥昔单抗单药治疗的长期疾病控制率为50%，而苯丁酸氮芥-利妥昔单抗联合治疗的长期疾病控制率达68%；但两种方案相关的总生存曲线是重叠的。此外在惰性淋巴瘤中，苯达莫司汀联合利妥昔单抗与含阿霉素的方案的疗效相当，且毒性作用较少，而在MZL中为了进一步减少并发症，苯达莫司汀-利妥昔单抗可给药4个周期，而不是6个周期，这一方案对结局无有害影响。在缺乏明确生存优势的情况下，对于症状严重或大包块患者，以及对长期无治疗有高期望的患者，联合治疗可能优于利妥昔单抗单药治疗。此外，应根据患者的年龄和健康状况以及器官功能选择化疗基础药物（例如苯丁酸氮芥或苯达莫司汀），因为苯达莫司汀-利妥昔单抗治疗的老年或体弱成人致死性毒性作用的发生率更高。在MZL患者中，利妥昔单抗维持治疗的需求存在争议，无证据表明存在生存获益。

历史上脾切除术一直是脾MZL患者的首选治疗方法，因为它还可以带来明确的病理诊断。但脾切除术对脾门以外播散性淋巴结受累或广泛骨髓受累所致血细胞减少的患者无益，而且脾切除术会有严重的并发症，包括感染、出血和血栓形成，并导致对荚膜细菌长期免疫缺陷（尽管在一定程度上可以通过术前接种疫苗来预防）。因此，在过去二十年中，脾切除术逐渐被利妥昔单抗（联合/不联合化疗）取代，成为首选的初始治疗。

  复发治疗

疾病进展应基于组织学检查。如果出现某区域不对称肿瘤生长、大包块、全身症状、乳酸脱氢酶水平升高或PET-CT扫描显示氟脱氧葡萄糖摄取增加，应考虑组织学转变为侵袭性淋巴瘤。

复发MZL的治疗需要高度个体化，并受多种因素影响，包括组织学转化、疾病分期和程度、症状、受累器官、既往治疗的数量和类型、缓解持续时间以及患者的健康水平和取向等。尽管大多数复发性结外MZL患者需要全身治疗，但特定患者也可考虑局部治疗，包括抗生素治疗后淋巴瘤未消退的局部胃MZL和辐射野外孤立性复发的皮肤MZL。

无症状的复发性、晚期、非转化型MZL可以预期治疗，但如果MZL有症状，则二线及后续全身治疗可包括利妥昔单抗单药、利妥昔单抗为基础化疗、来那度胺+利妥昔单抗、BTK抑制剂（伊布替尼）或磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂（copanlisib或umbralisib）。如果初始缓解较长（≥24个月），则复发后可重复利妥昔单抗单药或化学免疫治疗（相同方案或替代方案），来那度胺+利妥昔单抗、伊布替尼单药、copanlisib或umbralisib是化学免疫治疗后缓解时间较短患者的治疗选择。以蒽环类药物为基础的免疫化疗和自体干细胞移植适用于MZL转化为侵袭性淋巴瘤的fit患者，CAR-T细胞免疫疗法也是如此。

  未来展望

随着对于不同解剖部位的肿瘤遗传学、微环境和微生物群之间相互作用的深入理解，有助于选择靶向治疗和前期鉴定早期进展的生物标志物，通路抑制剂（例如MALT1、IRAK1/4和CXCR4）的新靶点以及新型免疫治疗（检查点抑制剂、抗体-药物偶联物、双特异性抗体和细胞治疗）也在探索中。此外，PET-CT的作用也得到重新评估，因为MZL不再被认为总是没有氟脱氧葡萄糖亲和力，特别是使用现代化PET-CT设备时

参考资料

Davide Rossi, Francesco Bertoni, Emanuele Zucca. Marginal-Zone Lymphomas. N Engl J Med . 2022 Feb 10;386(6):568-581. doi: 10.1056/NEJMra2102568.