疫情当下，新冠口服药物研发一览

近日，国内唯一获批进入临床试验的新冠治疗小分子药物vv116年内通过临床试验后，有望于下半年递交上市（NDA）申请。VV116由中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、中国科学院新疆理化技术研究所、旺山旺水、中国科学院中亚药物研发中心共同研发。2021年10月，君实生物宣布与旺山旺水达成合作，共同承担该药物在除中亚五国、俄罗斯、北非、中东四个区域外的全球范围的临床开发和产业化工作。

目前，奥密克戎正在全球快速蔓延，并在部分国家已成为了主要流行毒株。国内已有十余个省份相继报道了奥密克戎变异株感染病例，防疫工作可谓任重而道远。针对新冠病毒，构建“疫苗+药物”的防御屏障迫在眉睫，而小分子口服药物凭借成本低、稳定性高、使用方便等优点，有望在抗疫中发挥积极作用，目前，默沙东的Molnupiravir和辉瑞的Paxlovid已率先获批，国内君实生物、真实生物、海正药业等企业的小分子药物研发也正在积极推进中。

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研发型ADC企业突围

放眼全球，已有两款新冠口服药获批上市/EUA，分别是默沙东的莫努匹韦（Molnupiravir）和辉瑞的帕昔洛韦（Paxlovid）。

（1）莫努匹韦：2021年11月，英国药品和保健产品监督局（MHRA）批准了莫努匹韦，用于治疗经SARS-CoV-2诊断检测呈阳性的轻度至中度新冠肺炎成人患者，且这些患者至少具有一项发展为重症的风险因素。Molnupiravir售价为每个疗程709美元。

莫努匹韦由默沙东与Ridgeback Biotherapeutics公司合作开发，属于口服聚合酶（RdRp）抑制剂。莫努匹韦可与新冠病毒的RNA聚合酶结合，在新合成的RNA分子中引入错误的核苷酸，使病毒的RNA出现错误而死亡。

莫努匹韦的获批主要基于Ⅲ期临床研究MOVe-OUT中期分析结果，775名受试者被随机分组29天，莫努匹韦组与口服安慰剂组的住院或死亡率分别为7.3%（28/385）和14.1%(53/377)，其中，口服安慰剂组的患者中有8人死亡，而莫努匹韦组没有死亡报告。根据试验数据，莫努匹韦可将轻中度患者的住院和死亡风险降低50%。此外，病毒测序结果显示，莫努匹韦在变异株Delta、Gamma和Mu中，展示出一致的疗效。

但在11月底更新的最终分析数据中，默沙东表示莫努匹韦将患者住院和死亡风险降低30%，低于早期研究的50%。其中6.8%的患者住院，1人死亡，而对照组的住院率为9.7%。这一数据的变化意味着莫努匹韦可能对于Delta变种的效果不如对其他变种的效果好。

图：莫努匹韦试验数据

数据来源：默克

（2）帕昔洛韦：12月22日，FDA批准了辉瑞公司的Paxlovid的紧急使用授权（EUA），用于治疗非住院、具有发展成重症疾病高风险成人COVID-19感染。Paxlovid售价为每个疗程530美元。

Paxlovid是3CL蛋白酶抑制剂nirmatrelvir（PF-07321332）和利托那韦（Ritonavir）的复方制剂，nirmatrelvir可以抑制SARS-CoV-2蛋白的复制，而ritonavir可以减缓nirmatrelvir的分解，使其在体内有效浓度维持较长时间。治疗时服用三片药，即两片nirmatrelvir和一片ritonavir，每天口服两次，持续5天，且不能连续使用超过5天。

Paxlovid的获批基于Ⅱ/Ⅲ期EPIC-HR研究的最终分析结果，与安慰剂相比，Paxlovid可使COVID-19相关的住院或因任何原因死亡的风险降低89%。次要终点方面，症状出现五天内接受治疗的患者中，与安慰剂相比，Paxlovid可使COVID-19相关的住院或因任何原因死亡的风险降低88%。

副作用方面，Paxlovid存在味觉受损、腹泻、高血压和肌肉疼痛等副作用，并且不推荐严重肾或肝功能损害者使用。此外，Paxlovid不能用于预防新冠，无法代替疫苗接种。

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国内新冠口服药一览

聚焦国内，一批国内制药企业纷纷开展了新冠口服药的研发，包括君实生物、真实生物、前沿生物、海正药业等。而备受关注的雄激素受体抑制剂普克鲁胺由于Ⅲ期临床未达到统计学显著性，需要调整临床试验方案。

（1）VV116是一个三异丁酸酯前药的氢溴酸盐形式，并且，其母体核苷的吡咯并三嗪碱基的C7位含有一个氘原子。临床前的药代动力学等研究结果显示，VV116具有很高的口服生物利用度，其口服吸收后，迅速代谢为母体核苷（VV116核苷），该核苷在体内组织能够广泛分布。临床前药效学研究显示，VV116在体外对新冠病毒原始病毒株和变异株，例如德尔塔病毒等都有显著的抑制活性作用，有望成为包括疫苗、抗体药物在内的多种抗疫手段的有力互补。

（2）阿兹夫定是新型核苷类逆转录酶和辅助蛋白Vif抑制剂，能够选择性进入HIV-1靶细胞外周血单核细胞中的CD4细胞或CD14细胞，发挥抑制HIV、HCV、EV71等RNA病毒复制的功能。2021年7月21日，国家药监局附条件批准真实生物阿兹夫定上市，用于治疗用于与核苷逆转录酶抑制剂及非核苷逆转录酶抑制剂联用，治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者。

2020年，Nature子刊发表标题为“Azvudine (FNC): a promisingclinical candidate for COVID-19 treatment”的研究论文，通过多中心临床研究发现，FNC对COVID-19展示出良好的治疗效果，可实现新确诊患者快速核酸转阴，有望成为治疗COVID-19的候选特效药。目前，阿兹夫定针对新冠肺炎治疗的三期临床试验正在中国、巴西和俄罗斯加速推进中。

（3）FB2001是前沿生物研发的新冠病毒蛋白酶抑制剂，是基于冠状病毒主蛋白酶三维结构设计合成的拟肽类化合物，具有高效靶向抑制冠状病毒主蛋白酶、以及体外抗新冠病毒的活性，同时在实验动物体内展现出良好的体内药代动力学性质和安全性。2021年4月，FB2001获得FDA核准签发的临床试验批件，并启动Ⅰ期临床试验。2021年12月，FB2001的临床试验申请获国家药监局批准。

（4）法匹拉韦由海正药业研发，于2020年2月上市，适应症为治疗成人新型或再次流行的流感。2020年，深圳市第三人民医院开展的法匹拉韦联合干扰素治疗新冠肺炎有效性和安全性研究结果显示，在病毒核酸转阴方面，法匹拉韦治疗组治疗后患者病毒核算转阴与对照组相比，转阴时间中位值明显缩短，分别为4天和11天，具有显著差异。在胸部影像学改善方面，与对照组相比，改善率分别为91.43%和62.22%，在治疗新冠肺炎的临床研究中，未发现明显的不良反应。

（5）SIM0417是先声药业旗下的一款口服新冠特效药。 2021年11月，先声药业与上海药物所达成项目合作，先声药业获得SIM0417系列在全球开发、生产及商业化的独家权利。SIM0417可针对SARS-CoV-2病毒复制必须的关键蛋白酶3CL，在临床前动物模型上显示了良好的抗病毒活性和安全性。

（6）云顶新耀于1月14日发布公告，宣布将在全球开发和商业化新加坡实验药物研发中心的一组3CL蛋白酶抑制剂EDDC-2214，该药有望成为同类领先的口服抗新冠病毒药物。EDDC-2214是一种针对新冠肺炎的新型、强力3CL蛋白酶抑制剂，与其他同类口服抗新冠病毒产品相比，EDDC-2214显示出更好的体外效力及临床前口服生物利用度。云顶新耀表示，评估EDDC-2214的临床试验有望于今年下半年启动。

（7）ASC10和ASC11由歌礼制药研发，前者是一款口服聚合酶（RdRp）抑制剂，后者为一款口服蛋白酶（3CL）抑制剂。ASC10与同靶点的口服聚合酶抑制剂Molnupiravir相比，动物试验数据显示ASC10有更好的生物利用。ASC11与同靶点的口服蛋白酶抑制剂Nirmatrelvir相比，ASC11有新的和差异化的化学结构。公司计划于2022年下半年向中国、美国递交两款药物的IND申请。

小结

面对新冠肺炎的全球肆虐，小分子药物凭借期独特的作用机制和口服的便利性，被寄予厚望。放眼全球，默沙东的Molnupiravir和辉瑞的Paxlovid已率先获批上市，但Molnupiravir的疗效数据难言亮眼。聚焦国内，君实生物、真实生物、前沿生物等企业在小分子药物的研发中激流勇进，争取在临床阶段获取优异数据；先声药业、云顶新耀、歌礼药业等候选药物亦跃跃欲试，即将迈入临床。但药物的研发风险与机遇并存，开拓药业的普克鲁胺由于Ⅲ期临床未达到统计学显著性，需要调整临床试验方案。