尿结石病的精准医学治疗

Urolithiasis. 2019; 47(1): 99–105.

Published online 2018 Nov 20. doi: 10.1007/s00240-018-1091-5

PMCID: PMC6373186

PMID: 30460526

Precision medicine in renal stone-formers

Fay Hill1 and John A. Sayer1,2,3

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       肾结石因其引起严重疼痛，而臭名昭着。据估计，世界上有1-5%的人口在他们生命的某个阶段会发生肾结石，许多人会认识到继发于肾结石疾病的主要症状。寻找易患肾结石形成的遗传（通常在单个基因内）和基因组因子（整套DNA序列中）是一种更复杂,且通常不太常见的探索途径

       为了讨论"精准医疗"（或有时称为"个性化医疗"）方法，如何帮助识别和管理结石，值得考虑。英国NHS将个性化医疗定义为"从'一刀切'的方法转向治疗和护理患有特定疾病的患者的方法，使用新方法来更好地管理患者的健康并靶向治疗，以在管理患者疾病或疾病易感性方面实现最佳结果。同样，美国国立卫生研究院将"精准医学"描述为一种疾病治疗和预防方法，考虑了每个人基因，环境和生活方式的个体差异。因此，可以采用这种一般观点来包括利用现代调查和更传统的方法来更精确地理解和定制个体或患者对肾结石疾病的治疗。将遗传和基因组信息与其他临床和生化参数相结合，将允许确定风险和疾病易感性的模式，这将导致更早地发现疾病和更有效的干预措施。

       此外，在考虑基因组对疾病的影响时，必须考虑宿主基因组的影响，即患者和宿主微生物组，即在宿主体内定殖的众多微生物。在这个微生物组中，细菌细胞的数量比宿主细胞的数量大十倍以上。操纵这种明显独立，但密切相关的基因组的方法，正在应用于肾结石者，并且必须包含在与精准医学方法相关的讨论中。

       传统的肾结石形成方法通常考虑环境、地理和饮食因素，这些因素可能易发生结石，并且通常基于人口研究。此外，肾结石的遗传性也早已确立。使用双胞胎研究，肾结石的估计遗传率为56%，这得到了其他结石家族模式的研究的支持。 最近，已经使用选定的结石形成群体，详细寻找肾结石的罕见单基因病因。 虽然罕见的单基因结石疾病，最初可能看起来是一个细则问题，但错过肾结石的单基因原因的诊断，可能导致次优治疗，并发症的发展，包括进展为终末期肾病，以及未能筛查有风险的家庭成员。

       通过高通量遗传分析（现代下一代测序技术允许的基因组合和全外显子组测序）检测已知的致病性突变正迅速成为一种可访问的诊断工具。问题仍然是这种方法在一般的钙形成石人群中是否有价值和富有成效。事实上，在高钙尿症和低钙尿症患者的研究中，单基因病因和罕见等位基因不易识别。CLCN5变异是特发性高钙尿症的合理原因，但发现罕见。因此，在考虑对肾结石形成者进行基因研究时，能够发现少量但数量有限的单基因疾病。可以说，只有当在诊断中获得分子精度时，才能期望为患者实现准确，个性化的治疗。对于少数单基因性肾结石病因的患者，正确的诊断可能至关重要。这种单基因疾病可能导致结石负担增加和慢性肾脏疾病。缺乏基因检查可能导致诊断延迟，未筛查有风险的家庭成员。重要的是要注意，结石的单基因病因，例如胱氨酸尿，经常产生复发性结石，可能在生命早期出现，并经常导致长期严重并发症，包括终末期肾病。

表 1 肾结石的单基因病因、临床特征和建议的精准药物治疗

发现肾结石疾病的遗传病例：不容错过的诊断

       对于治疗肾绞痛患者的医生来说，当务之急是确认临床诊断、减轻疼痛和治疗出现的问题。在现阶段，根本原因和诱发因素可能不是考虑的首要因素，即使对于反复出现的结石，也可能一再被忽视。成功地为结石者提供个性化方法，首先从结石分析开始，然后对可能易患肾结石形成的生活方式和生化参数进行个体评估。在医学领域，忽视预防性干预的机会，往往是代价高昂，无论是在经济基础上，还是在实现良好的长期患者结果方面。从预后和治疗的角度来看，准确诊断肾结石的根本原因至关重要。草酸钙肾结石的常见病因必须与罕见病因区分开来，因为后者的预后较差，进展为终末期肾功能衰竭的风险显著。结石形成性疾病，如胱氨酸尿症，原发性高草酸尿症和腺嘌呤磷酸核糖基转移酶（APRT）缺乏症（产生2，8-二羟基腺嘌呤结石也都与进展为终末期肾病的风险有关，突出了及时诊断和预防措施的迫切需要。最近制作的NICE肾结石和输尿管结石指南提倡对成年结石患者进行结石分析。

       尽管很极端，但错过单基因结石形成疾病（如原发性高草酸尿症或APRT缺乏症）的诊断，可能会产生破坏性后果。缺少原发性高草酸尿症1型的诊断可能导致移植肾脏的疾病复发和草酸中毒，以及遗漏了对治疗性肝移植的考虑。未检测到的APRT缺乏症有时可导致ESRD，并且还与肾移植中结石病的复发有关，如果不治疗，则会导致移植物功能丧失。

      在这种情况下做出诊断最终取决于多种方法的组合，包括结石分析，尿液生物化学和遗传调查。精准医学方法对成石者检测不是纯粹的遗传方法，而是利用了可用表型信息的广度。

推广个性化的结石诊治方法

       24小时尿液收集的作用在之前已经详细讨论过[15]，并且在Goldfarb的辩论中也进行了讨论。虽然非专家认为自己是专家，并且难以解释测试，但24小时尿液收集可提供有价值的患者特定数据，从而可以采用精准医学方法[21]。准确评估 24 小时内的尿量通常非常具有启发性，并且不同的尿液生化特征可导致特定的危险因素和诊断。我们认为，除了结石分析外，24小时尿液收集以及它所包含的所有警告，将患者推向更加个性化的管理途径，并且基于其结果也为考虑遗传研究铺平了道路。

       务实的观点是，只有当存在不寻常的结石类型，不寻常的生化特征或肾结石疾病或ESRD的惊人家族史时，才可能要求进行一组遗传检查。因此，有人可能会争辩说，虽然24小时尿液可能是不切实际，有时甚至没有信息，但它提供了个性化的诊断途径动力，这将推动对基因研究的考虑。24 小时尿液收集或局部尿液评估胱氨酸（胱氨酸/肌酐比值）仍然是结石患者的重要筛查试验，以识别胱氨酸尿。在结石分析和尿液显微镜检查后，也可发现胱氨酸尿患者。胱氨酸尿占儿科人群中结石的6-8%，约占成人结石的1%，因此这是一个重要的诊断，因为对结石的易感性是终生的。传统上，胱氨酸尿症患者和携带者试图通过胱氨酸浓度来区分。然而，至少有两个基因与胱氨酸尿有关，SLC3A1标记为A型，SLC7A9标记为B型。有可能具有该病症的双基因形式，例如AB型，其中两个杂合子变体（每个基因一个）组合在一起。事实上，SLC7A9和SLC3A1的测序可以精确测定基因型（并可能揭示复杂的基因型，如AAB和ABB等），并允许鉴定有风险的家庭成员。

       在肾脏病学记录家族史的重要性。除此之外，肾结石疾病的发病年龄尤其具有启发性。早发结石病的儿科患者应怀疑遗传病因，并引导临床医生寻找这些病因。然而，在评估出现肾结石的成年患者时，临床医生可能不太重视家族史，因为他们并不期望该年龄组出现遗传性疾病的指数。然而，一项使用基因测序分析了当时没有遗传学诊断的272名已知结石形成者的队列，结果表明，近三分之一的SLC7A9突变（引起B型胱天尿）的结石发病年龄在18至30岁之间，中位年龄为26岁。因此，重要的是要仔细询问家族史，并寻找任何线索，例如肾外表现（感音神经性听力损失，神经系统疾病），这可能指向统一的潜在遗传性疾病。病史中的其他因素，如疾病的严重程度或相关特征，如肾钙质沉着症，也可能提醒临床医生寻找遗传病因。由于肾结石的临床表现和病程各不相同，不能完全依靠没有家族史来排除潜在的遗传原因。临床医生必须保持警惕，以发现基因检测可能在早期阶段解决诊断并促进精确，个性化治疗的病例。

       肾结石复发频率高。生化特征和结石成分分析是建立患者病因诊断的有用工具。然而，对单个肾结石的分析给出了单个时间点参考，并且可能具有误导性。例如，已经发现一些胱氨酸尿患者在半胱氨酸结石形成/鉴定之前形成草酸钙结石（作为其首发结石事件）。因此，对当时是钙基结石的单一结石的分析可能导致错误的结论，即这是一名患有常见钙肾结石的患者，缺少潜在的遗传原因，因此有机会适当地调整他们的治疗方法。

       因此，精准医疗依赖于在正确的时间为正确的患者使用有针对性的调查。肾结石发病年龄较小的患者更可能具有潜在的单基因病因，因此全基因组测序（WES）等全基因组方法可能是确定25岁之前就诊患者潜在诊断的有效方法。WES相对于基因面板测序的优势在于，可以测试比已经"已知"的肾结石基因更多的基因，从而可以检测新的候选基因。

肾结石疾病的遗传病例：你应该区别对待它们吗？

       在治疗方案方面，准确诊断肾结石的潜在易感性至关重要。虽然一般的治疗策略，如保持足够的水合作用，可能会减少所有结石形成者的结石负担，但这是一种基本方法，忽略了我们知道在特定结石病因中会更成功的靶向治疗。

       例如，低盐饮食通常可能有帮助，但在胱氨酸尿症患者中，首要任务应该是鼓励素食或纯素食（动物蛋白含量低），目的是减少胱氨酸结石形成可能性的碱性尿液。实现尿碱化的另一种非饮食方法是补充柠檬酸钾。可以教育患者监测尿液pH值，使他们能够受到个性化的治疗计划。对于腺嘌呤磷酸核糖基转移酶 （APRT） 缺乏症患者，别嘌呤醇是一种有效的治疗方法，以及一般的液体和饮食建议。这些廉价，简单的治疗只有在做出正确诊断的情况下才能开始。

       减轻结石负荷至关重要，无论您是试图逃避难以忍受的肾绞痛，还是避免手术干预或长期肾损伤，每一枚结石都很重要。对已知单基因病因的精确治疗（一些例子如表所示）1），比经验性治疗更可取，经验性治疗很可能不针对根本问题。最近发表了一篇关于这些单基因疾病如何为特定干预提供机会的详细综述。

基因调查和基因发现

       随着基因研究的日益容易和成本的降低，值得注意的是，已经描述了30多个基因的突变与肾结石有关。使用下一代测序方法最近在草酸钙结石患者的SLC26A1中发现了突变。对于SLC26A1突变，尚不清楚确切的潜在病理生理机制是什么，但这个例子提醒人们，除了肾病的已知原因外，其他原因仍有待发现。事实上，最近对弹性假性黄瘤患者结石形成的描述（继发于ABCC6突变）指明了建模和理解肾结石形成的新方法，也许还重新发现了先前假设的精准疗法，包括焦磷酸盐。 

遗传性肾结石病：一切都与精确有关 

       虽然肾结石可对个体造成剧烈疼痛，但在人群水平上，只有高达10%的个体受到影响，并且肾结石疾病的单基因病例更为罕见[。然而，对肾结石病因进行早期精确诊断对个体（通常是其他家庭成员）具有巨大影响，允许治疗个体化，并旨在最大限度地降低进展为终末期肾病的风险。分子基因检测，在临床而不是研究环境中获得，并且应该在必要时使用，以促进患者及其家人的精确诊断。临床医生，应该努力最大限度地为患者进行预防性干预，适当地利用患者病史、家族史和临床特征（如肾外表现）来识别可能是单基因疾病典型病例的病例。进行24小时尿液检查时，将增加诊断途径，并可能揭示意外发现。这些方法应共同为临床医生提供基因检测，从而揭示重要的诊断信息。当务之急应该是提前考虑，尝试针对疾病过程，而不是对结石负担做出次要反应，并根据个体患者量身定制方法。

微生物组和结石病的影响

       在人体中定居的微生物被统称为微生物组。在相对较新的研究中，了解微生物组作用的重要性以及它如何与人体沟通和影响。具体而言，肠道微生物组可能会影响与肾结石形成有关的化合物的吸收和分泌。与健康对照组相比，在肾结石形成者的微生物组中观察到明显的差异。 O. formigenes，一种促进肠道中草酸盐分解的细菌，导致临床试验使用肠道菌群的操作与对O. formigenes的分析。这些研究导致了对个体结石形成者如何受到其自身肠道微生物组的影响的更深入的考虑，并且指导疗法（如益生菌）是未来肾脏结石形成者精准医学讨论的一部分。

结论

       肾结石病是世界卫生系统的巨大负担，应作出任何旨在确定潜在和可逆病因的努力。提倡对每个结石者使用精准医学方法，其中必须包括仔细的表型，包括结石分析和24小时尿液收集，其结果可能会促使基因检测。经验性建议虽然受欢迎，但不足以针对许多已知的结石形成的病理生理机制。