ER、PR、Ki-67、HER-2……一文搞懂乳腺癌免疫组化指标

       乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，它的发病率占全身各种恶性肿瘤的7%~10%，在妇女疾病中仅次于子宫颈癌，现已成为威胁妇女健康的主要疾病。乳腺癌发病常与遗传因素有关，在40~60岁或绝经期前后的妇女发病率较高。

       而在乳腺癌病理报告中，免疫组化检测结果可以明确乳腺癌分子类型、指导治疗及提示预后。免疫组化指标复杂容易混淆搞不清? 不用抓耳挠腮，一头雾水，小编在此送上信息量丰富且实用的解读方法。

免疫组化的相关指标

这一部分是病理报告的重中之重，小编必须详细解读。

       常见检查指标有ER、PR、HER-2、Ki-67等，用于确诊乳腺癌的分子类型，为后期治疗提供依据。这些指标不但与肿瘤的生长浸润，转移复发密切相关，对个体化治疗方案的选择具有重要的参考价值。免疫组化指标与乳腺癌淋巴结转移及病理分级也有一定的相关性。

根据激素受体ER、PR及 人 表 皮 生 长 因 子受 体 2 （human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的表达， 乳腺癌分子分型主要有：LuminalA 乳腺癌、LuminalB乳腺癌、三阴性乳腺癌、HER-2阳性（HR阳性）乳腺癌。

• Luminal A型乳腺癌：指ER阳性、PR阳性（高表达）、HER-2阴性的乳腺癌；

• Luminal B型乳腺癌：指ER阳性、 PR 阳性（低表达）、HER-2阴性的乳腺癌；或是ER、PR及Her-2皆为阳性；

• HER-2（HR阳性）乳腺癌：指ER 、PR均为阴性，HER-2为阳性的乳腺癌；

• 三阴性乳腺癌：ER 、PR 、HER-2这三项指标均为阴性。三阴性乳腺癌和基底型乳腺癌之间的吻合度约为80%，三阴性乳腺癌也包括一些特殊类型乳腺癌，如髓样癌和腺样囊性癌，这类癌的复发转移风险较低。

方便大家理解，用表格归纳如下：

       肿瘤依赖性的乳腺癌细胞生长增殖受孕激素、雌激素的综合调控，因而这两种激素也成为了乳腺癌内分泌预测的可靠生物学标志。ER、PR阳性则提示属于激素依赖性乳腺癌，而Ki-67、HER-2阳性代表肿瘤的侵袭性高，容易复发转移。

1、ER

       ER 是雌激素受体，它存在于细胞内，能够与激素发生特异性结合，形成激素-受体复合物，使激素能够发挥其生物学效应的一种蛋白质。扩散到细胞核的雌激素与其核受体结合后引起下游基因的表达。

       有体外研究表明，ER（-）的肿瘤细胞对于阿霉素等化疗药物高度敏感，这种化疗敏感性随着细胞的增殖而增强，与 ER（+）的肿瘤细胞相比差异明显。

       ER水平与总生存（OS）、无病生存（DFS）、无复发生存（RFS）、5年生存率、至治疗失败时间（TTF）、内分泌治疗反应和复发时间呈正相关。

2、PR

       孕 激 素 受 体（progesterone receptor，PR）在 Luminal A 和 Luminal B分型中起关键作用。PR＞20%的患者无病生存期更长。根据PR的阈值把Luminal A 型 乳 腺 癌 定 义 为 ER +、PR ＞ 20%、HER2-、Ki67 ＜ 14%，预示患者有复发风险; Luminal B 型乳腺癌定义为ER+、HER2－，并满足以下任一条件: Ki67≥20%，PR－或 ＜20%，该类型乳腺癌具有高复发风险。因此，PR 对乳腺癌分型及预后有重要意义。PR水平与OS、TTF、内分泌治疗反应和复发时间呈正相关。

图片来源：摄图网

       PR 阳性（ER+ /PR+及 ER－ /PR+）患者优先使用他莫昔芬，而 PR 阴性（ER+ /PR-）患者常对他莫昔芬产生耐药，可优先推荐芳香酶类药物进行治疗。

       有研究对 4 种 PR 抗体（1E2、EP2、SP2、16）免疫组化染色及比较，显示兔单克隆抗体 1E2 平均着色细胞数、平均百分比评分、平均染色强度、平均 A-score 明显高于其他 3 个抗体，是较理想的 PR 抗体。

3、HER2

       人表皮生长因子受体家族包括4位成员——HER1、HER2、HER3和HER4。作为跨膜蛋白，它们可以在细胞表面与生长因子结合，进行信号传导，调节细胞的生长、分裂和修复。有大约20%-30%的乳腺癌存在HER2基因的扩增或过表达，过多HER2的存在导致细胞增殖失控和肿瘤的发展，这部 分患者也因此具有更低的生存率和更快的复发。

       HER2的过表达可使用靶向药物赫赛丁进行治疗。但需要注意的是，HER2指标可分为四档：-，1+，2+，3+。

• -和1+：代表HER2是阴性；

• 3+：代表 HER2是阳性；

• 2+：属于中间地带，提示需要进一步检测来判断HER2到底是阴性还是阳性。

       目前国际标准普遍认为，免疫组化（IHC）检测3+，即HER2蛋白过表达；或是IHC检测2+的患者，经原位杂交（ISH）法检测到HER2基因扩增阳性，这两种情况才算是“HER2阳性乳腺癌”。如果IHC检测是2+但ISH检测阴性，或者是IHC检测1+，那么这些乳腺癌虽然存在HER2，也会被划定为“HER2阴性乳腺癌”。

       真正检测不到HER2的乳腺癌，大概只占30-40%，目前认定的HER2阳性乳腺癌约占15-20%，而剩下50%左右的乳腺癌，就是所谓“HER2低表达乳腺癌”。

4、Ki-67

       Ki-67 （增殖指数）是与细胞增殖有关的指标，阳性率越高，肿瘤生长越快，组织分化越差，对化疗也越敏感。Ki-67是Luminal A和B型分类诊断的关键，Ki-67<14%为低表达。

       研究发现早期乳腺癌患者 Ki67 水平越高，则预后越差。最近有研究提出，Ki67可准确判定乳腺癌是否出现转移，而EGFR更利于评估乳腺癌患者生存、复发情况，可将Ki67、EGFR联合检测用于乳腺癌预后的评估中，为临床诊治提供参考。

       新辅助治疗后，Ki67的表达变化，可以预测患者预后 Ki-67高表达，提示应在内分泌治疗的基础上加化疗，但不能预测疗效。

       然而，在国际乳腺癌研究组试验（IBCSGT）VIII和IX中，对于内分泌反应型淋巴结阴性患者，在内分泌治疗基础上添加CMF方案化疗，Ki67表达水平没有预测价值。所以，Ki-67还不能作为治疗决策的成熟指标。对于Ki67作为预测因子的意义存在争议，乳腺癌患者不要因为Ki67不如预期而灰心丧气。

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5、EGFR

       研究发现EGFR表达的乳腺癌患者，相较于EGFR不表达的乳腺癌患者具有更强的浸润性，且EGFR阳性的检出率相对较高。因此，EGFR阳性或阳性程度与累及淋巴结的数目具有极高的关联性。

       同时，EGFR与淋巴结的关联性并非局限于肿瘤组织中，但仅在ER阳性的肿瘤中，二者方能存在清晰的关联性。因此，EGFR在分化不良的肿瘤中同样具有频繁的表达，其强度也较明显，与临床分期之间有关联。

6、P53

       P53是一种非常重要的抑癌基因，与乳腺癌的病变存在密切关联。P53参与DNA损伤修复、抑制细胞过度增殖。

       P53与雌激素受体ER存在明显的负相关。在乳腺癌中，患者临床分期的高低与其腋淋巴结的转移均是导致患者预后不良的重要指标，ER阴性提示其预后不良，EGFR、P53蛋白表达与临床分期、腋淋巴结转移呈正相关，与ER呈负相关，因此，在临床诊断过程中，应用EGFR与P53均可有效判定患者预后情况，提升治疗针对性。

       有研究表明，P53、HER-2 在采用环磷酰胺-表柔比星-氟尿嘧啶化疗前后具有统计学差异（P ＜ 0.05）。ER 阳性与阴性患者、PR阳性与阴性患者，化疗效果差异无统计学意义（P ＞ 0.05），而 P53 阳性与阴性患者、HER-2 阳性与阴性患者，化疗效果差异有统计学差异（P ＜ 0.05）。化疗可以有效降低乳腺癌肿瘤细胞突变型 P53 蛋白的表达，抑制肿瘤细胞增殖。

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易感基因BRCA的检测

       乳腺癌易感基因（BRCA）是重要的抑癌基因，包括BRCA1和BRCA2，分别于1990年与1994年被鉴定出来。BRCA1/2基因突变，导致其抑制肿瘤发生的功能受到影响。研究表明，5%~10%的乳腺癌患者具有明确的遗传基因突变，称之为遗传性乳腺癌（hereditary breast cancer，HBC），其中BRCA1/2基因突变占15%。

       携带BRCA1/2基因突变的女性不仅乳腺癌发病风险增加，其他如卵巢癌、输卵管癌、胰腺癌、胃肠癌及黑素瘤等发病风险也增加，男性罹患乳腺癌、前列腺癌风险增加。

60%~80%的BRCA1基因突变乳腺癌为三阴性乳腺癌（TNBC），超过75%的BRCA2基因突变乳腺癌为Luminal型。

       综上，乳腺癌免疫组化检测在乳腺癌患者诊治中的应用价值较高，有利于发现相关免疫指标治疗前后差异，从而明确化疗过程中相关化疗药作用机制原理，值得临床推广使用。

参考文献： 1. Tarantino P,Hamilton E, Tolaney S M, et al. HER2-Low Breast Cancer: Pathological andClinical Landscape[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(17): 1951-1962. 2. Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer: pooled analysis of individual patient data from four prospective, neoadjuvant clinical trials. Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):1151-1161. 3. Lancet. 2017 Mar 18;389(10074):1134-1150. Breast cancer 4. 第三军医大学学报，2020，42( 10). 孕激素抗体 EP2、SP2、1E2、16 在非特殊型浸润性乳腺癌的表达差异 5. 中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识（2018年版）.中国癌症杂志.2018,28(10):787-800