【期刊导读】新模型——核苷经治慢乙肝患者的肝癌预测模型

编者按：为核苷 (NAs) 治疗的慢乙肝患者肝癌风险预测设计的模型有改良的REACH-B (mREACH-B)、PAGE-B和改良的PAGE-B (mPAGE-B) 等，这些模型在现实临床实践中应用时仍有一些需求未得到满足：许多新模型通常将肝硬化指标作为一个重要组成部分。然而，肝硬化的诊断通常是基于常规影像学和/或临床参数，可能有些不准确，且受观察者内部和观察者之间的差异影响。

最近韩国研究者在Cancers上发表的一项研究根据以一线NAs进行抗病毒治疗的初治HBV感染者的基线指标开发了一款新型nomo肝癌预测模型，该模型指标包括年龄、肝硬化、血小板计数、肝硬度值、血清白蛋白水平、总胆红素水平和HBeAg状态。新型nomo模型比现有肝癌风险预测模型的预测性能更佳，在外部队列验证下预测性能也表现良好。

研究方法

连续筛选2007年至2018年期间在延世大学附属医院使用ETV或TDF进行抗病毒治疗的慢性HBV感染者为研究对象。随访期间，患者每隔3 -6个月进行常规实验室检测并分析血清HBV DNA和其他病毒标记物水平。患者还进行了腹部超声检查，每隔6个月检测血清甲胎蛋白水平，以筛查肝癌。使用瞬时弹性成像 (FibroScan®) 测量肝硬度。

患者特征

分析纳入2037例采用ETV或TDF开始一线抗病毒治疗的慢性HBV感染者。中位年龄为50岁 (IQR 41-57)，男性占57.9% (1179例)。在索引日期，分别有49.9% (1016例) 和50.3% (1025例) 的患者出现肝硬化和HBeAg阳性。45.0% (917例) 的患者采用ETV治疗，55.0% (1120例) 的患者采用TDF治疗。瞬时弹性成像显示中位肝硬度值为7.6 (IQR 5.4-12.6) kPa。

研究人群的基线特征

研究结果

1 发生肝癌的慢性HBV感染者的基线特征

中位随访58.1个月 (IQR: 36.5-77.4)，182例 (8.9%) 患者发生肝癌， 2、3和5年肝癌累积发生率分别为2.5% (48例)、4.9% (90例) 和9.4% (138例)。中位无肝癌生存期为124.5个月 (IQR: 109.6-125.3)。

与未发生肝癌的患者相比，肝癌患者年龄显著较大 (中位50 vs. 49岁)，肝硬化发生率较高 (90.7% vs. 45.9%)，肝硬度值较高 (中位数13.9 vs. 7.2 kPa)，血小板计数较低 (中位122.0 vs. 172.5 × 103 /µL)， ALT水平较低 (中位47.5 vs. 48.0 IU/L)，血清白蛋白水平较低 (中位4.0 vs. 4.2 g/dL)，凝血酶原时间延长 (中位国际标准化比率：1.04 vs. 1.00；P < 0.05)。

发生肝癌与未发生肝癌的患者基线特征的对比

2 年龄、肝硬化、肝硬度、血小板水平与肝癌发生风险显著相关

单因素分析显示年龄较大、肝硬化、肝硬度值较高、血小板计数较低、ALT水平较高、总胆红素水平较高、血清白蛋白水平较低、凝血酶原时间延长与肝癌发生显著相关 (P ≤ 0.001)。

多因素分析显示年龄较大，肝硬化，肝硬度值较高 ，和血小板水平 < 134 × 103/µL与肝癌发生风险的增加独立相关 (P < 0.05)。

3 新型肝癌风险预测模型(新型nomo模型)

基于多因素回归分析结果，利用独立相关因素建立肝癌风险预测模型，包括年龄、肝硬化、血小板计数、肝硬度值 (< 7.5, 7.5–9.6, 9.6–11.0, 11.0–14.0和 ≥ 14.0 kPa)、血清白蛋白水平 (≥ 3.4, 2.8–3.4和 < 2.8 g/dL）、总胆红素水平（< 2.0和 ≥ 2.0 mg/dL）和HBeAg状态。模型分数范围为0-304，当评分之和大于74、201、242、267、287和303时，5年肝癌发生的概率分别为1%、10%、20%、30%、40%和50%。

预测肝癌发生风险的nomo模型

根据nomo模型的风险评分分布的第1/4位 (87分) 和第3/4位 (223分)，将这些患者分为三组:低危 (0-87分，571例[28.0%])，中危 (88-222分，939例[46.1%]) 和高危 (223-304分，527例[25.9%])，2、3和5年肝癌累积发生率在低危组为0%、0.2%和0.7%；中危组为1.1%、2.9%和5.0%；高危组为7.5%、13.3%和22.7% (P < 0.001)。

新型nomo模型评分分层肝癌发生风险

4 新型nomo模型比现有肝癌风险预测模型的预测性能更佳

新型nomo预测模型的Harrell’s c-指标值为0.799 (95%CI: 0.769-0.829)，2、3、5年的TDAUCs分别为0.802 (95% CI: 0.776-0.827)、0.802 (95%CI: 0.776-0.828)和0.799 (95%CI 0.773-0.826)。2、3和5年肝癌发生的预测模型校准图表明，预测的概率与观察到的发病率非常接近。

随后使用bootstrap采样的内部验证重现了类似的结果：c-指数为0.805 (95%CI: 0.777-0.834)，2、3和5年TDAUCs分别为0.809 (95%CI: 0.783-0.834)、0.808 (95%CI: 0.782-0.834)、0.805 (95%CI: 0.779-0.831)。

新型nomo模型预测肝癌发生的c-指数值 (0.799) 显著高于PAGE-B (0.726，95%CI：0.691–0.760，P < 0.001)、mPAGE-B (0.756，95%CI：0.725–0.787，P = 0.007) 和mREACH-B (0.761，95%CI：0.730–0.792，P = 0.009) 模型。

新型nomo模型的2、3和5年的TDAUCs (0.802、0.802和0.799) 也显著高于PAGE-B (0.712、0.711和0.706)、mPAGE-B (0.739、0.736和0.729) 和mREACH-B (0.741、0.738和0.738，P < 0.001) 模型。

在衍生队列中，新型nomo模型、PAGE-B、mPAGE-B和mREACH-B模型对肝癌风险预测效果的对比

开始抗病毒治疗后2年 (A)、3年 (B) 和5 (C) 年的风险预测模型校准图

5 外部队列验证新型nomo模型肝癌预测性能良好

采用相同的标准，从其他医院招募了901名患者。在随访期间 (中位数:51.8月 [IQR 34.4 73.1])，本队列中有6.2% (56例) 肝癌发生，其中1.1% (10例) 为无肝硬化患者，5.1% (46例) 为肝硬化患者。全部患者的新型nomo模型c-指数值和2、3和5年TDAUC值分别为0.785 (95%CI: 0.729-0.840)、0.782 (95%CI: 0.722-0.841)、0.777 (95%CI: 0.719-0.835)、0.771 (95%CI: 0.714-0.827)。

肝霖君有话说

目前国内外已有很多研究模型来预测慢乙肝相关肝癌发生风险，肝霖君以往也整理分享了已发表的多个肝癌预测模型。随着肝癌预测模型的不断改进和完善，希望能更广泛的运用于临床工作中，指导越来越多的未治疗和接受核苷治疗的慢乙肝患者进行肝癌的监测和预防，提升对肝癌的早期诊断能力。以期能对慢乙肝相关肝癌高风险人群给予早期干预治疗，有效降低肝癌发生风险。

参考文献：

Lee JS, Lee HW, Lim TS, et al. Novel Liver Stiffness-Based Nomogram for Predicting Hepatocellular Carcinoma Risk in Patients with Chronic Hepatitis B Virus Infection Initiating Antiviral Therapy[J]. Cancers (Basel), 2021, 13(23).