JMT日本海外就医|多发性骨髓瘤的疾病分期和治疗方法介绍

1. 疾病分期（Stage）

疾病分期是表示癌症进展程度的词，英文也称为“Stage”。疾病分期这个词经常用于说明等。疾病分期的阶段用罗马数字表示。

多发性骨髓瘤的疾病分期根据肿瘤的大小和影响后续病程的因素（预后因素）分为I~III期的三个阶段。特别是血清白蛋白和血清β2小球蛋白是重要的预后因素，血清白蛋白值低和血清β2小球蛋白值高的情况下，之后的疾病进展过程（预后）会不好。基于此，国际骨髓瘤工作组提出了国际分期系统（ISS）（表2）。在该分类，多发性骨髓瘤被分为I~III期，当接近正常时为I期，随着进展进入II期和III期。

表2 多发性骨髓瘤国际分期系统（ISS：International Staging System）

注：最近，还有一个新的修订国际分期（R-ISS：Revised ISS），其中包括表明上述ISS阶段骨髓瘤活动性的血清LDH水平和反映骨髓瘤细胞特性的染色体异常。

根据日本血液学会主编《造血肿瘤医学诊疗指南 2013年版》（金原出版社）制作

2. 预后因素

多发性骨髓瘤的疾病进展过程受年龄、有无并发症、疾病类型和疾病分期的影响。还有其他指标称为预后因素，用作推测对治疗的反应性和之后的经过（预后）的方法

根据国际分期，如果血液检查显示低白蛋白水平或高β 2微球蛋白水平，考虑之后的预后不好。还有，如果有染色体异常，特别是13号或17号染色体有异常，或者4号和14号染色体发生了易位（部分染色体重排），以后的预后也不好。

在决定实际治疗策略时，考虑这些预后因素很重要。为每位患者确定最佳治疗方法很重要，例如，如果假定预后很差，则选择更积极的治疗方法。

3.治疗方案

当骨髓瘤细胞出现相关器官损害（如肾功能损害、骨折等）或疼痛等症状时，可以考虑治疗多发性骨髓瘤。具有这种器官损害和主观症状的骨髓瘤称为“多发性（症状性）骨髓瘤”。即使被诊断出患有骨髓瘤，如果患有称为“冒烟型（无症状）骨髓瘤”或“意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）”的病症，也不会出现任何症状，无需立即治疗。定期检查、随访，当它变成“多发性（症状性）骨髓瘤”时再治疗。

骨髓瘤是一种来源于血细胞的恶性肿瘤，其治疗以药物治疗为主。目前，除了美法仑（以下简称化疗药）、类固醇等常规使用的细胞毒性抗癌药外，还有多种药物（硼替佐米、来那度胺、沙利度胺、泊马度胺等）已在保险范围内，进行适当结合这些的药物疗法。

根据骨髓瘤的病理学，甚至在治疗开始之前就会出现严重的并发症（骨折引起的脊髓压迫、肾功能衰竭等），并发症的治疗可能先于骨髓瘤本身的治疗。

图6显示了如何治疗有症状的多发性骨髓瘤（symptomatic myeloma）。在与主治医生讨论治疗政策时，请将此作为参考。

图6 症状性多发性骨髓瘤（symptomatic myeloma）的治疗方法

根据“多发性骨髓瘤临床指南，第 3 版（2012 年 10 月）”（Bunkodo），由日本骨髓瘤学会编辑

4. 初期治疗

首次确诊多发性骨髓瘤时，进行药物治疗，减少骨髓瘤细胞，若有条件，进行造血干细胞移植（自体移植）联合大剂量抗癌药物给药。

1) 可移植的患者（65 岁以下）

一般而言，65岁以下但重要器官功能保留的患者可考虑自体移植。在自体移植之前，给予药物以减少骨髓瘤细胞。这称为诱导疗法。进行诱导治疗后，会通过各种测试判断治疗效果，并检查是否可以进行自体移植。

以骨髓瘤细胞产生的“M蛋白”作为判断疗效的指标。如果血液或尿液中的 M 蛋白量与治疗开始前相比在一定程度上减少了，则判断为“成功”。如果诱导治疗成功，则进行称为造血干细胞收集的程序，收集足够量的造血干细胞后，进行自体移植。在自体移植中，通过使用大量称为美法仑的抗癌药物（高剂量美法仑疗法），预计会产生高抗肿瘤效果。

如果初始治疗没有产生反应，请切换到另一种诱导治疗。

了解有关可移植患者（65岁及以下）治疗的更多信息

(1) 诱导治疗

诱导治疗有多种类型，诱导治疗的选择是根据患者的一般情况、有无并发症、有无预后不良的染色体异常来决定的。作为推荐的诱导疗法，在实施了3～4个疗程可以期待高缓解比例的联合硼替佐米和地塞米松（类固醇药物）的诱导疗法（BD疗法）后，在环磷酰胺大剂量疗法的基础上，联合G-CSF（粒细胞集落刺激因子）这种增加白细胞的药物，或者只使用G-CSF，从患者的末梢血中提取造血干细胞。可以预期更有效的诱导治疗是上述BD治疗加环磷酰胺或多柔比星，但需要注意的是，毒性也同时增强。也可以选择来那度胺和地塞米松的联合治疗，但如果使用超过4个疗程，造血干细胞的采集可能会很困难。

(2)自体造血干细胞移植

在造血干细胞移植中，先给予大量抗癌药物（大剂量化疗），尽可能杀死骨髓瘤细胞，然后再注入患者自身的造血干细胞（即血细胞来源的细胞），通过恢复正常骨髓细胞功能的方法，可以达到延长患者生存期的效果。造血干细胞移植分为移植自身组织的自体移植和移植他人组织的异基因移植，骨髓瘤移植多为安全性高的自体造血干细胞移植（特别是自体外周血干细胞移植）。

建议在诱导缓解治疗后尽早进行自体造血干细胞移植。作为移植前处理，使用大量美法仑2天，次日将冷冻的自体造血干细胞快速解冻，通过静脉注入体内。

(3)维持治疗

作为维持初期治疗效果的治疗，正在研究使用沙利度胺和来那度胺的“维持治疗”的效果和安全性。在骨髓移植的情况下，沙利度胺维持治疗的有用性已有报道，考虑到长期给药引起周围神经病变，给药时间应在1年以内，老年人应慎用。此外，来那度胺维持治疗的有效性也有报道，但显示出继发癌的可能性，希望得到有关实际治疗利弊的充分说明。

2) 未接受移植的患者（66岁以上）

一般情况下，66岁以上和65岁以下因重要器官损伤而未进行自体移植的患者，多采用以硼替佐米、来那度胺等药物为主的多药治疗。如果由于患者的年龄、周围神经病变、血栓形成风险或肺部并发症而无法使用这些药物，则可以选择常规 MP 疗法（美法仑+泼尼松龙）。

5. 复发·难治性骨髓瘤的治疗

在治疗复发或晚期·难治性骨髓瘤方面，除硼替佐米、来那度胺、沙利度胺外，卡非佐米、泊马度胺等药物已在保险范围内，并有一定的治疗效果报道。通常，这些药物与地塞米松联合使用。

了解有关复发/难治性骨髓瘤治疗的更多信息

1) 初期治疗结束后超过6个月复发·复燃时

在这种情况下，初期诱导治疗可能有效，要么再次尝试初期诱导治疗，要么改用包括初期治疗中未使用的药物（硼替佐米、来那度胺、卡非佐米、沙利度胺等）的治疗。如果在第一次自体造血干细胞移植后超过2年复发，第二次自体移植也是一种选择。如果不适合移植的患者复发，复发前治疗的反应期（作用持续时间）为1年以上，则使用同一治疗方法，或在相同的治疗方法中加入另一种药物，可以期待治疗方法的效果。

2) 如果在初次治疗结束后不到6个月内复发·复发或在治疗期间出现进展

对于此类难治性骨髓瘤和染色体异常且预后较差的情况，优先考虑包含硼替佐米、沙利度胺、来那度胺、卡非佐米等的挽救性化疗（挽救疗法）。考虑到之前的治疗内容和患者的并发症、脏器功能障碍等，选择药物。如果挽救性化疗有效且有HLA（人类白细胞抗原）匹配的捐献者，则可选择异基因造血干细胞移植，但移植后早期死亡率高，且复发、复燃频繁。因此，最好在临床试验范围内进行。

6. 药物治疗

给予药物治疗以破坏和减少骨髓瘤细胞并减缓疾病的进展。考虑到患者的身体状况以及效果和副作用之间的平衡，通过结合分子靶向药物、细胞毒性化疗药（以下简称化疗药）和类固醇等来进行治疗。用于治疗的主要药物如下。

1) 硼替佐米（万珂）

硼替佐米是一种分子靶向药物，通过抑制蛋白酶体的作用来抑制骨髓瘤细胞的生长，蛋白酶体是一种分解多余蛋白质的酶。不仅可用于复发·难治性多发性骨髓瘤患者，也可用于初次接受治疗的多发性骨髓瘤患者。通过皮下或静脉内注射给药。

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重要的副作用包括肺部疾病（间质性肺炎、肺水肿等）。在治疗前，会进行胸部X光检查以确认是否有任何异常，然后再确定是否可以给药。如果服用后出现气喘、呼吸困难、咳嗽和发烧等症状，应咨询医生。

需要注意的副作用有周围神经病变和骨髓抑制（白细胞减少、血小板减少、贫血）。周围神经病变会出现知觉异常和麻木，特别是脚的疼痛，如果伴有疼痛，建议减量或停止服用硼替佐米。对于骨髓抑制，定期进行血液检查，如有必要，给予G-CSF制剂（增加白细胞的药物）和输血等。此外，可能会出现发烧、皮疹和胃肠道疾病（便秘、腹泻、恶心）。另外，作为副作用，在使用硼替佐米的过程中可能会出现带状疱疹※1，为了预防，需要内服抗病毒药物（阿昔洛韦）。

※1 带状疱疹：一种引起水痘的病毒潜伏在体内，当免疫系统减弱时再次引起感染，伴有神经痛和水疱的疾病。症状仅出现在身体的一侧，发病后早期干预很重要。

2) 来那度胺 (Revlimid)

来那度胺是一种免疫调节剂，可调节体内免疫系统并抑制骨髓瘤细胞。一般来说，对于成人，联合地塞米松，每天服用1次，连续服用 21 天，然后休息7 天。以这28天为一个周期反复进行。可根据患者的情况减少剂量。

了解有关来那度胺的更多信息

这是沙利度胺的同类药，有致畸性（导致胎儿畸形）。怀孕或可能怀孕的女性不能使用，对男性患者来说，彻底避孕是必不可少的。此外，在使用该药物时，建立了名为“RevMate (R)（来那度胺(R)·泊马度胺 (R) 妥善管理顺序)”的安全管理体系，以防止药物对胎儿的影响。患者、医生、药剂师等所有相关人员都必须遵守这个程序。

严重的副作用包括深静脉血栓形成（肺部和腿部静脉阻塞）和肺栓塞。据说这种副作用在与地塞米松或多柔比星联合使用时更容易发生，一些患者可能会服用预防性药物以防止血栓（如阿司匹林）。其他副作用包括骨髓抑制（中性粒细胞减少、血小板减少）、皮肤病、疲劳和头晕。

3）沙利度胺（Thaled）

沙利度胺与来那度胺一样，是一种抑制骨髓瘤细胞生长的免疫调节剂。它在1950 年代作为催眠镇静剂销售，但由于孕妇服用它会导致胎儿严重的先天缺陷，因此在全球范围内停产并回收。后来，美国报道沙利度胺治疗多发性骨髓瘤有效，并于2008年在日本重新获批用于治疗多发性骨髓瘤。作为批准的条件，医疗机构有义务遵守称为“沙利度胺药物安全管理程序（TERMS（R））”的安全管理体系，以防止药物对胎儿的影响，并且必须在严格的安全管理下使用。孕妇或可能怀孕的妇女不能使用，男性患者必须彻底避孕。

了解更多关于沙利度胺

周围神经病变是一种常见的副作用。麻木从四肢的尖端蔓延，随着病情的进展可能会导致肌肉无力。对于某些人来说，即使在停药后症状可能会持续很长时间。如果干扰日常活动，考虑减少剂量，如果没有改善，则停止服用。嗜睡、便秘和口渴也很常见，并在开始给药几天后出现。此外，可能会出现中性粒细胞耗竭和肝功能障碍。

严重的副作用可能是深静脉血栓形成（肺部和足部静脉阻塞）。据说与地塞米松、多柔比星和口服避孕药联合使用时更容易出现这种症状，部分患者可能会服用预防血栓的药物（如阿司匹林）。

4）泊马度胺（Pomalyst）

这种药物与沙利度胺一样，是一种免疫调节剂。如果有使用硼替佐米和来那度胺的经验，则可以使用它。一般来说，对于成人，联合地塞米松，每天服用1次，连续服用 21 天，然后休息7天。以这28天为一个周期反复进行。可根据患者的情况减少剂量。此外，在使用该药物时，建立了名为“RevMate (R)（来那度胺(R)·泊马度胺 (R) 妥善管理顺序)”的安全管理体系，以防止药物对胎儿的影响。患者、医生、药剂师等所有相关人员都必须遵守这个程序。

主要副作用包括骨髓抑制和皮疹。严重的副作用包括深静脉血栓形成（肺部和腿部静脉阻塞）和肺栓塞。据说当与地塞米松或多柔比星联合使用时，这种副作用更容易发生，一些患者可能会服用预防性药物以防止血栓（阿司匹林）。

5) 卡非佐米 (Kyprolis) ※2

它是一种分子靶向药物，通过抑制蛋白酶体的作用来抑制骨髓瘤细胞的生长，蛋白酶体是一种分解不再需要的蛋白质的酶，通过静脉滴注给药。主要副作用包括骨髓抑制、高血压、心力衰竭和皮疹。

※2 卡非佐米：该药物未列入造血肿瘤临床诊疗指南第3版（2013 年；金原出版）。因为是刚被批准不久的药，所以对副作用进行了特别慎重的研究。

6) 其他药物

除上述外，还有根据患者病情使用的各种药物。如果硼替佐米、来那度胺和沙利度胺等药物在诊断时因各种并发症和既存状况而无法使用，则进行作为常规标准疗法的 MP疗法（美法仑+泼尼松龙）和地塞米松大剂量疗法。对于计划进行造血干细胞移植（自体移植）的患者，选择对外周血干细胞采集影响不大的化疗药。此外，以开发新的治疗药物为目标的临床试验也在进行中。临床试验的种类很多，参与的条件也不同，所以请咨询主治医生是否有可以考虑的临床试验。

7. 放疗

骨髓瘤细胞一般对放射线敏感，为了缩小肿瘤和缓解疼痛使用放疗。

1) 以缓解疼痛为目的

对于局部性骨病变引起的疼痛，通常只需要少量的局部放射线照射（约20gy[格雷]）即可达到治疗效果。

2) 以消除或减少肿瘤为目的

以消除或缩小肿块为目的时，所需的放射线总量比缓解疼痛更多，使用35~40gy。如果是骨髓瘤引起的脊髓压迫（知觉障碍和运动麻痹麻痹等），需要通过MRI等进行诊断，并尽快（48小时内）开始放射线照射和类固醇的治疗。

8. 并发症的治疗

可针对与多发性骨髓瘤相关的症状和并发症进行以下治疗。

1) 肾脏疾病

多发性骨髓瘤的原因有M蛋白、高钙血症、骨髓瘤细胞浸润等，引起肾功能障碍。另外，脱水和检查时使用的造影剂，以及为了抑制疼痛而使用的非类固醇类消炎镇痛剂等，也会使肾损害恶化。在这种情况下，可以进行静脉滴注等治疗，紧急情况下可以进行血液透析。

2) 高粘滞综合征

由于血液中M蛋白增加导致血液黏度上升，引起出血症状（鼻出血、眼底出血、口腔出血）、视力障碍、意识障碍、肾功能障碍。在紧急的情况下，将患者的血浆（血液的液体成分）与从健康人身上采集的血浆进行交换（血浆交换）是有效的，但同时也需要进行骨髓瘤的治疗。

3) 感染

多发性骨髓瘤的患者由于免疫力低下，容易患上以带状疱疹※1为代表的病毒、细菌、真菌等的感染症。因此，不仅在治疗期间，而且在日常生活中都需要注意感染。

※1 带状疱疹：一种引起水痘的病毒潜伏在体内，当免疫系统减弱时再次引起感染，伴有神经痛和水疱的疾病。症状仅出现在身体的一侧，发病后早期干预很重要。

4) 骨病变引起的症状

放疗和双膦酸盐（具有抑制溶解骨的细胞的作用）对骨髓瘤细胞引起的骨病变有效。使用好止痛药可以有效控制疼痛。

在使用双膦酸盐制剂的过程中，如果正在接受牙科治疗或需要牙科治疗（如蛀牙、牙病等），可能会发生齿龈或下颌骨坏死。因此，在使用本药时，请事先进行牙科检查，开始治疗后注意口腔护理，去牙科时务必征得主治医生的许可才能接受牙科治疗。

另外，骨头上有病变的部位即使是轻微的力也容易发生骨折，所以要注意不要对那个部位施加太大的力。脊椎压迫骨折导致疼痛的时候，为了不容易疼痛，防止压迫骨折的发展，有时会穿紧身衣。此外，可以进行手术以减轻骨折引起的疼痛。

5) 高钙血症

骨髓瘤细胞会破坏骨组织，导致高钙血症，从而导致恶心、食欲不振、意识障碍和口渴等症状。由于高钙血症会引起肾损害，因此根据患者的情况，除快速输注生理盐水和利尿剂外，还输注双膦酸盐。

9. 支持治疗

支持治疗不是减少或杀死癌细胞本身的治疗，而是预防和减少与治疗相关的症状、并发症和副作用的治疗，对推进血癌的治疗具有重要意义。

具体而言，为了应对治疗引起的白细胞减少，易感部位（口腔、气道、肛周区域等）的治疗和护理，预防和治疗白细胞减少的感染的抗生素、抗病毒药物、抗真菌药（霉菌）药物的使用，贫血时输注浓缩红细胞，白细胞减少时输血血小板，以及使用血液制品和止吐剂。不仅是缓解症状，还包括精神上的支持，进行内容广泛的支持治疗。

10. 复发

复发是指癌症由于治疗的效果消失后再次出现。多发性骨髓瘤是一种癌症，其中疾病可能会复发或疾病已停止进展然后又开始进展，即使治疗改善了病情。即使造血干细胞移植（自体移植）成功，也可能会复发。

在这种情况下，考虑治疗细节、患者的器官功能障碍以及有无并发症，给予药物治疗。在此期间的治疗称为挽救疗法（挽救性化疗）。如果治疗无效，治疗的目的是应对疾病，同时保持生活质量（QOL）。

11. 重视生活质量的治疗

近年来，自癌症确诊以来，旨在提高生活质量（QOL），缓解与癌症相关的各种身心痛苦的症状，让患者和家属过得像自己的姑息治疗开始渗透。

姑息治疗不只是在癌症恶化的时候，而是从确诊癌症的时候开始，根据需要进行。姑息治疗可以减轻疼痛、恶心、食欲不振、乏力等身体症状，及心情低落、孤独感等内心的痛苦，让人能过上属于自己的生活，不仅限于医学层面，涉及范围很广。

因此，如果对治疗和疗养生活感到不安或不明白的话，就积极地把自己的想法告诉主治医生吧。在充分沟通、接受的基础上接受治疗是很重要的。