痤疮是全球数百万人普遍存在的一种困扰。
痤疮疫苗有望成功开发
痤疮是全球数百万人普遍存在的一种困扰。仅在美国就有超过 85% 的青少年和超过 4000 万人患有这种疾病,许多人在成年之后也持续受此问题的困扰。
12月1日,全球最大的疫苗公司赛诺菲巴斯德声明收购了一家奥地利生物技术公司,建立开发治疗痤疮疫苗的第一步。所收购公司在皮肤微生物组相关疾病的免疫调节上的技术优势,为赛诺菲增加了又一个一流疫苗的候选。
该项目的实验室负责人Chun-Ming Huang说,目前还没有既高效又保证安全性的治疗痤疮的方法。此次合作可能令实现痤疮疫苗的梦想更早发生。
痤疮生成的原理
当皮肤中产油的皮脂腺堵塞时,就会出现粉刺。随着毛孔内的氧气含量下降,一些原本良性的细菌开始侵略皮肤细胞以进入血液。而同时,免疫系统会释放局部炎症反应,引入白细胞和杀菌的化学物质来对抗细菌,进而形成了一个疙瘩(痘痘/痤疮)。
而这一切的罪魁祸首是皮脂腺中的主要细菌,痤疮丙酸杆菌。目前的痤疮治疗,如过氧化苯甲酰和抗生素,旨在杀死细菌来控制痤疮的生成。但很多痤疮的问题是慢性的,长期使用抗生素会导致痤疮丙酸杆菌产生耐药性,而且抗菌药物也会损害皮肤,因为抗生素也会杀死其它正常的细菌。
痤疮研究难点和进展
痤疮研究的一个主要障碍是缺乏试验动物——而常见的实验室小鼠是不会长痤疮的。因此,Huang的实验室通过将痤疮丙酸杆菌注射到小鼠耳朵的皮肤中,引起局部炎症来解决这个问题。
Huang及其研究团队在2008年发表于《PLOS ONE》上的一个开拓性的相关研究报告“Vaccination Targeting a Surface Sialidase of P. acnes: Implication for New Treatment of Acne Vulgaris”中就显示,与未接种疫苗的小鼠相比,给小鼠注射了含有完整的、已死亡的痤疮丙酸杆菌或含有其表面蛋白质的鼻腔喷雾疫苗后,再注射活细菌,小鼠的耳部炎症就会呈现减轻状态。这种疫苗是一种针对“痤疮丙酸杆菌细胞壁锚定唾液酸酶”的痤疮疫苗。使用唾液酸酶疫苗后免疫的小鼠会产生可检测的抗体;抗唾液酸酶血清有效地中和了体外痤疮丙酸杆菌的细胞毒性和痤疮丙酸杆菌诱导的人皮脂细胞中白细胞介素 8 (IL-8) 的产生。此外,唾液酸酶免疫后的小鼠在体内产生了针对痤疮丙酸杆菌的保护性免疫,这种免疫有效减少了耳朵炎性反应后厚度的增加和促炎巨噬细胞炎症蛋白 (MIP-2) 细胞因子的释放。
这种疫苗是一种针对“痤疮丙酸杆菌细胞壁锚定唾液酸酶”的痤疮疫苗。使用唾液酸酶疫苗后免疫的小鼠会产生可检测的抗体;抗唾液酸酶血清有效地中和了体外痤疮丙酸杆菌的细胞毒性和痤疮丙酸杆菌诱导的人皮脂细胞中白细胞介素 8 (IL-8) 的产生。此外,唾液酸酶免疫后的小鼠在体内产生了针对痤疮丙酸杆菌的保护性免疫,这种免疫有效减少了耳朵炎性反应后厚度的增加和促炎巨噬细胞炎症蛋白 (MIP-2) 细胞因子的释放。
图1. 唾液酸酶的痤疮疫苗为小鼠提供了免疫保护。
(A) 通过蛋白质印迹确认抗体产生后,将活的痤疮丙酸杆菌分别皮下注射到唾液酸酶和GFP免疫小鼠的耳朵中,以PBS(5 µl)作为对照。注射后 71 天定期测量耳朵厚度,记录与注射PBS对照的耳朵厚度的百分比差异。除了第 0、4、5 和 71 天外,唾液酸酶免疫小鼠与GFP免疫小鼠相比,痤疮丙酸杆菌引起的耳肿胀得到显着抑制(P<0.05*)。(B)(a) 活体痤疮丙酸杆菌(左耳)及 (b) GFP(左耳)或 PBS(右耳)注射24小时后免疫小鼠的炎症相关发红程度对比。
此研究结果表明针对痤疮丙酸杆菌的抗体可能会减少痤疮的发生,为普通痤疮和其他痤疮丙酸杆菌相关的疾病开辟了新的治疗途径。
进一步改良后的疫苗开发方案
然而,将痤疮丙酸杆菌注射到小鼠耳朵中产生的病变并不能完全重现临床痤疮病变。出于这个原因,不确定在人类中是否会出现类似的临床改善。于是,这项研究的作者提供了一个重要而有趣的概念——专注于减轻疾病的炎症成分可能在治疗上是有益的。
该团队现阶段进一步尝试的方法为:靶向一种称为CAMP的蛋白质,而细菌就是使用CAMP来杀死宿主细胞的。该团队在痤疮丙酸杆菌的DNA序列中发现了一个CAMP基因,该基因编码的蛋白质可以杀死皮脂腺中的细胞并引发炎症。
该团队将该基因放入白萝卜植物中,从而制造了CAMP蛋白质。然后他们将少量磨碎的叶子喷入老鼠的鼻子,进而导致老鼠产生针对CAMP的抗体。该团队收集了针对CAMP的抗体并将它们添加到培养皿中的痤疮丙酸杆菌菌落中,然后观察到此抗体有效减少了细菌所产生CAMP的炎性作用和影响。此后,当这些与抗体所结合后的细菌被放入老鼠耳朵的皮肤时,它们引起的炎症也比普通未处理过的痤疮丙酸杆菌要减轻很多。
Huang的团队计划尝试的疫苗研发方法是开发针对CAMP的单克隆抗体,该抗体可以使用微针在痤疮患者的皮肤内局部递送。这一做法会有助于破坏痤疮丙酸杆菌相关的炎症,而不会干扰到其他良性细菌。
Reference:
Nakatsuji T, Liu YT, Huang CP, Zouboulis CC, Gallo RL, et al. (2008) Correction: Vaccination Targeting a Surface Sialidase of P. acnes: Implication for New Treatment of Acne Vulgaris. PLOS ONE 3(8): 10.1371/annotation/8466fafc-c477-4b2e-b781-97223fb05203.
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